从努南综合征看显性遗传病中的外显不全
故事从这里开始事情是这么回事：一15岁男孩，生长发育迟缓10年，现身高.4cm。患儿3岁时因“房间隔间隔缺损”行封堵术，3岁左右时因“隐睾”进行手术治疗，智力发育正常，环状耳，朝天鼻，眼球突出，右侧锁骨及双侧肩胛骨突出，睾丸未发育，无阴毛出现。否认遗传病史，否认传染病史。父亲身高cm，体健，母亲身高cm，体健。
有经验的医生或遗传咨询师看到患者的临床症状后想到的多半是“努南综合征”，这个患者几乎囊括了努南综合征的所有典型的临床特征：特征性面容、矮小、先天性心脏缺陷和骨骼异常，隐睾存在于60%-80%的努南综合征患者中。我如果看到这样的临床信息，首先想到的是：这是一个由新发变异（denovovariation）导致的努南综合征。究竟是不是呢？还需要患者和父母的基因检测结果来证实。
对患者进行高通量的二代测序（检测项目：临床全外显子组），发现患者在努南综合征1型的致病基因PTPN11上携带1个可疑的杂合错义变异c.GC:p.ED(转录本NM_)，对患者及父母进行一代测序验证该变异的真实性及来源，结果显示患者该变异遗传自父亲，患者父亲也携带该杂合变异。由于PTPN11基因异常可导致常染色体显性遗传的Noonan综合征1型（Noonansyndrome1,OMIM#），如果该变异是患者的病因，理论上患者父亲也应该患病，但是父亲的身高cm，并不矮，且体健，未发现明显异常，因此患者父亲并不是努南综合征患者。那么这个变异还是患者的病因吗？下面我们来分析一下：
能解释患者表型的变异需要满足三个条件：①临床表型符合；②致病性符合；③遗传方式符合。
第一个条件：临床表型符合指的是患者的临床症状和致病基因相关疾病的临床症状符合。患者具有努南综合征典型的临床特征：矮小（生长发育迟缓）、先天性心脏缺陷（房间隔缺损）、骨骼异常（右侧锁骨及双侧肩胛骨突出）、特征性面容和隐睾。因此，临床表型可以说是高度吻合的。
第二个条件：变异的致病性分为5个等级：致病的（P）、可能致病的（LP）、临床意义未明的变异（VUS）、可能良性的（LB）和良性的（B）。P和LP的变异是可以用于临床诊断的（另外两个条件满足的情况下），B和LB的变异是不可以用于临床诊断的，VUS是由于基于目前的证据无法判断致病性的，以后有更多的证据后，可能判断为P或LP，也可能判断为B或LB。因此，P和LP的变异我们认为是满足第二个条件“致病性符合”，B和LB的变异我们认为不满足第二个条件“致病性符合”，VUS则有满足第二个条件的潜力，需要更多的证据来支持或排除。参照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）相关指南，该变异（c.GC:p.ED）是致病的（P，证据PS1+PS3+PM2）,因此我们认为该变异满足第二个条件“致病性符合”。
第三个条件：在我看来，遗传方式符合需要从两个方面去理解，⑴常染色体隐性遗传病中，需要在致病基因的2个拷贝上都发现变异；常染色体显性遗传病中，需要在致病基因的至少一个拷贝上发现变异。⑵在显性遗传病家系中，患者都携带了目标变异，如果有患者没有携带目标变异，那么是不支持目标变异是患者的病因的；非患者一般不携带目标变异，如果非患者携带了目标变异，必须存在可以解释的原因，如外显不全、未到发病年龄、由于只有轻微的症状或亚临床症状而被错误地认为是非患者等。下面我们来剖析遗传方式符合需要考虑的两个方面：
第一个方面：常染色体显性遗传病，需要在致病基因的至少一个拷贝上发现变异才会致病。我们的基因在染色体上，染色体是成对存在，正常情况下，每一对常染色体具有相同的基因，也就是说我们常染色体上的基因都是成对存在的，也就是每一个基因都有两个拷贝。如果其中一个拷贝发生了致病变异就会导致疾病的发生时，我们称这个疾病是显性遗传病，如果需要这个基因的两个拷贝同时发生致病变异才会导致疾病的发生时，我们称这个疾病是隐性遗传病。下图是常染色体显性遗传病的一个家系图，白框表示是正常男性，黑框表示男性患者，白圈表示正常女性，黑圈表示女性患者，M表示某基因上的致病变异，N表示没有发生变异。由于常染色体上的基因有两个拷贝，M/N表示其中一个拷贝发生了变异，另一个拷贝是正常的，即我们常说的杂合变异；N/N表示不存在变异，是正常的。标准的常染色体显性遗传病如下图：携带杂合变异就患病，父母把致病变异传递给后代的概率是二分之一，无性别差异。
所以，本次介绍的患者在常染色体显性遗传的Noonan综合征1型的致病基因PTPN11上携带杂合变异，满足“符合遗传方式”的第一个方面“常染色体显性遗传病中，需要在致病基因的至少一个拷贝上发现变异”。
第二个方面：该家系中，仅有一个患者，且携带了变异c.GC:p.ED（符合患者都携带了目标变异）；但是携带了变异的个体并未都发病，患者父亲携带了变异但没有发病，如果不能解释这个现象，就不满足“符合遗传方式”的第二个方面。患者父亲不存在未到发病年龄及亚临床等现象，所以要考虑的是“是否存在外显不全”。讲到外显不全，就得提到一个概念：外显率。常染色体显性遗传病中，外显率是指一个杂合显性基因在一个群体中产生相应表型的比例。目前来说，外显率主要是根据基因-表型来计算的，事实上，就某一个变异-表型的关系来计算会更准确，但是外显率的计算需要大量的变异-表型数据，所以这么做不现实，根据基因-表型来统计，才具有可行性。言归正传，根据资料：由于努南综合征的表现度或临床表型高度可变，因此难以统计其外显率，很多男性患者只有在生下一个临床表型更加明显的患儿之后才能得以确诊。因此，外显不全或轻微临床表型或亚临床表型在努南综合征中是一个比较常见的现象。综上，满足“符合遗传方式”的第二个方面“患者都携带变异，存在携带变异的非患者是可能的，因为存在外显不全”。
结论：患者是由PTPN11基因异常导致的常染色体显性遗传的Noonan综合征1型。
点评：1、在现实中，显性遗传病在家系中有可能不会表现为标准的亲代向子代传递的现象，即表现为“无中生有”，这可能是由于外显不全导致的“表型的无中生有”，也可能是由于新发变异导致的“变异和表型的无中生有”；2、能解释患者表型的变异需要满足三个条件：①临床表型符合；②致病性符合；③遗传方式符合。3、此处，由于患者该变异的致病性是明确的，临床表型高度吻合，遗传方式符合，因此患者可以得到明确诊断。但是，不少情况下，变异的致病性并不明确，这会给临床诊断带来困难。如果变异的致病性并不明确的同时，临床表型的符合度又差，此时不要说诊断，能否筛选出来作为候选变异犹未可知，大数据的积累和应用或许是将来我们能够更加准确进行基因诊断所必须的。
努南综合征
疾病概述努南综合征是一种可由不同的基因突变所致的具有相似临床表现的常染色体显性遗传病。典型临床表现包括特征性面容、矮小、先天性心脏病和骨骼异常等。目前已知的致病基因包括PTPN11、SOS1、RAF1、RIT1、KRAS、NRAS、BRAF、MRAS、RRAS2、SOS2、LZTR1和MAPK1，此外PPP1CB和SHOC2异常可以导致努南综合征样的相关疾病，NF1异常可以导致神经纤维瘤-努南综合征。约50％的患者是由于PTPN11突变所致，国外文献报道发生率1/～1/活产儿，国内暂无准确的流行病学数据。此文介绍单纯的努南综合征的临床表型。
努南综合征
临床表型努南综合征以特征性面容、身材矮小、先天性心脏缺陷和不同程度的发育延迟为特征，其他常见临床特征包括颈蹼、胸廓异常、隐睾、凝血功能异常、淋巴管发育不良和眼部异常。具体如下：
1.典型面容：上睑下垂，眼距宽，内眦赘皮，双眼外角下斜；双耳位低，后旋，耳廓厚。儿童患者还可有前额饱满，后发际低，鼻短，鼻梁低，鼻尖饱满；唇厚，鼻唇沟深而宽直达上唇等。
2.矮小：出生时正常，1岁后渐出现矮小。骨龄常落后，部分成年身高可达正常下限水平。
3.心血管：50％～80％患者有先心病，肺动脉瓣狭窄最常见，其他包括肥厚型心肌病，室缺，肺动脉分支狭窄，法洛四联症和主动脉缩窄等。典型心电图改变包括心电轴极度右偏伴胸前导联QRS波逆时针旋转，V1导联心电轴左偏、左前支不全传导阻滞或RSR波形。
4.精神运动发育落后：婴幼儿期运动发育落后，50％学龄期患者协调能力差，25％学习障碍，6％～23％IQ低于70，部分患者语言能力差，成年患者易有抑郁情绪，也有报道此病患者自闭症谱系表现发生率较高。
5.颈蹼
6.胸廓异常：鸡胸或漏斗胸。
7.乳距宽
8.男性隐睾：60％～80％男性患者合并隐睾，可致生育障碍。
9.凝血功能异常和淋巴管发育不良
10.其他：肾脏畸形（肾盂扩张、双输尿管畸形、孤立肾、肾发育不良、远端输尿管狭窄等），男性精子生成障碍，斜视，眼颤，皮肤牛奶咖啡斑和雀斑，四肢毛囊角化症，Ⅰ型阿诺德基亚里畸形，脑积水，肝脾大，恶性肿瘤发生率增加等。
11.宫内表现：母亲孕期羊水过多，胎儿颈部透明带增宽，胎头相对较大，心脏和肾脏异常。
更多关于努南综合征的诊断、鉴别诊断和治疗信息详见参考文献。
参考文献
1、罕见病诊疗指南（）.
2、Genereviews:
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