作者：孙东东李子医院心内科
审校及点评专家：高玉医院心内科
研究背景ACC｜MAVERICK-HCM肥厚型心肌病（HCM）是一种因编码心肌肌节蛋白的基因突变引起的遗传性心肌病，分为两种主要类型：梗阻性（oHCM）和非梗阻性（nHCM），其中，有30%的患者属于nHCM。N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和心肌肌钙蛋白（cTn）是左室充盈压升高和心肌损伤的生物标志物，与nHCM的不良预后相关。迄今为止，尚无药物可对有症状的非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）患者有临床疗效。目前主要的治疗方法包括β受体阻滞剂、维拉帕米和利尿剂。一旦发生严重的、难治的症状，心脏移植可能是唯一的选择。Mavacamten（Mava）是一种口服心肌肌球蛋白别构调节剂，可引起肌动蛋白-肌球蛋白交叉桥接的可逆抑制。MAVERICK-HCM试验正是旨在评估Mava在nHCM中的耐受性和安全性并探讨其疗效。
图1：Mavacamten的作用机制研究设计ACC｜MAVERICK-HCMMAVERICK-HCM是一项多中心、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究2期试验，在有症状（NYHAⅡ/Ⅲ级）、左室射血分数（LVEF）≥55%和NT-proBNP≥pg/mL的成年nHCM患者中进行。将受试者按照给药浓度的不同随机分为三组，分别为ng/mL组、ng/mL组和安慰剂（PBO）组，进行为期16周的药物治疗和8周治疗后处理。初始剂量为每天5mg，第6周进行剂量调整。在这16周内，观察受试者的NT-proBNP，心肺运动试验（CPET）测量的最大摄氧量（pVO2），NYHA心功能分级，超声心动图测量的左室射血分数和舒张功能参数（如E/E’）。该研究的复合终点是：1）pVO2增加≥1.5ml/kg/min，NYHA分级改善≥1；或2）pVO2增加≥3.0ml/kg/min，NYHA分级无恶化。
图2：MAVERICK-HCM研究设计路线主要结果ACC｜MAVERICK-HCM在受试者中，共有19例接受剂量为ng/mL治疗，21例为ng/mL，19例为安慰剂治疗，平均年龄为54岁，女性占58%。Mava治疗组的NT-proBNP平均值较基线（pg/mL）下降了53%，而PBO组较基线（pg/mL）下降1%（P=0.）。Mava治疗组心肌肌钙蛋白I（cTnI）平均值下降了34%，而PBO组则提高了4%（P=0.）。
表1.研究对象基线特征在接受Mava治疗的受试者中，第4周NT-proBNP的变化与第16周cTnI的变化相关（rho=0.45，P=0.）。
90%的Mava治疗组受试者与68%的PBO组受试者发生了不良事件（AE），其中大多数是轻度或中度的，且具有自限性，并且研究者评估后认为AE与治疗无关。严重不良事件发生率分别为10%（Mava治疗组）和21%（PBO组）。
表2.治疗期间不良事件在第11~12周，5名接受Mava治疗的受试者LVEF可逆地降低至45%的水平，符合预先设定的治疗中止标准。主要结论ACC｜MAVERICK-HCM大多数nHCM患者对Mava的耐受性良好，无严重不良事件发生。接受Mava治疗后，nHCM患者的血清NT-proBNP和cTnI水平呈剂量依赖性降低，这意味着这些患者心室壁应力的改善和心肌损伤的减轻，长期应用可能会有明显的临床获益，而且病情较重（基线cTnI或E/E’升高）的患者可能从Mava治疗中获益更多。生物标记物和临床参数将在未来的研究中为医师的用药策略提供依据，并为将来在nHCM和HFpEF患者中进行更大规模的研究奠定基础。
专家点评点评专家：高玉霞教授医院医学博士，主任医师，博士研究生导师。天津心脏学会女性健康专业委员会秘书长，天津医药学协会心血管专业委员会委员，医院国家药物临床试验机构心血管内科专业委员。主要从事心血管内科的临床医疗、教学和科研工作。擅长疑难心血管疾病的诊断和治疗，尤其是高血压、心力衰竭、冠心病及冠脉介入治疗等。
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HCM是最常见的一种常染色体显性遗传性心肌病，全世界每人中就有1人患有此病。由于肌节的遗传缺陷，心肌过度收缩，左心室异常变厚，从而限制了心脏舒张、充盈及向体循环泵送血液的能力，使机体需求难以满足。长久以来，药物治疗一直是nHCM的主要治疗方法，事实上，还没有试验证明有药物对nHCM的疗效优于安慰剂。而Mava的出现可能会改变这一现状。在动物实验中，Mava治疗可降低心肌收缩力，消除收缩前运动（SAM），改善心肌压力-容积关系[1]。透过MAVERICK-HCM研究提供的证据，使用Mava的nHCM患者的心脏舒张功能不仅得到了改善，而且其耐受性与安全性也得到了保证。可以说，这项研究为我们提供了迄今为止最令人鼓舞的数据。而且，MyoKardia计划将Mava进一步推广至特定的nHCM患者和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的患者，这将意味着该药可能会为更多心力衰竭患者带来福音，我们也十分期待进一步研究的结果。
参考文献
1.TuohyCV,KaulS,SongHK,etal().Hypertrophiccardiomyopathy:thefutureoftreatment.Europeanjournalofheartfailure,22(2),-.
团队介绍医院是天津市医学中心，综合实力居国内前列。心血管病学专业历经石毓澍、周金台、石嘉玲、万征、孙跃民等几代科主任不懈努力，学术水平始终居国内前列。在现任科主任杨清领导下，目前学科亚专业完备，包括冠心病介入治疗、起搏与电生理、先心病与肺血管病学、高血压和心力衰竭等，各亚专业均在国内有较大学术影响。医院心内科目前是卫健委心血管疾病心律失常和冠心病介入诊疗培训基地、国家级胸痛中心、国家高血压中心、中国房颤中心、房颤中心示范基地、心内科专科医师培训基地。
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