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热点文章廖玉华扩张型心肌病免疫学研究

来源: 心肌病临床 时间:2017-12-15
廖玉华

华中科技大学同医院

二级教授,主任医师,博士生导师,华中科技大学同济医学院心血管病研究所所长...

  心血管病免疫学研究的起源可以追溯到30年前。年Schultheiss等发现扩张型心肌病(DCM)患者抗心肌ANT自身抗体,年Levine等发现肿瘤坏死因子水平与心力衰竭加重有关,年HoebekeJ提出心肌蛋白与病毒蛋白同源性的分子模拟理论,随后展开了心血管病与炎症免疫的研究。心血管系统以往多   年Hoebeke应用分子模拟分析病毒蛋白与心肌蛋白具有高度同源性,推进了VCM和DCM患者抗心肌抗体的研究。医院廖玉华等年开始报道DCM患者存在抗心肌抗体及其致病机制,年报道病毒性心脏病肠病毒感染与抗ANT抗体检测高度一致性。年袁璟等发现Th17细胞在急性病毒性心肌炎患者辅助B细胞产生抗ANT抗体,Th2细胞在DCM患者辅助B细胞活化。猝死在DCM患者中很常见,可能和DCM患者体内的某些自身抗体有关。年廖玉华和肖华在DCM血清中发现了新型的抗L型钙通道抗体(CC-AAbs),与抗体阴性组相比,抗体阳性组的室速发生率高(59%vs24.4%,p=0.),随访32±8月猝死率高(20.5%vs4.9%,p=0.);CC-AAbs引起室性心律失常和动作电位的变化,延长动作电位时程(APD)和早期后除极(EAD),并诱发室性心动过速和猝死。

  医院浦介麟等临床研究证实DCM组(??=)和对照组(??=)随访52个月,DCM抗L型钙通道抗体阳性组总死亡(5.87%vs1.20%,p0.)、全因死亡(9.27%vs0%,p=0.)和猝死(12.75%vs0%,p=0.)均显著高于对照组;例CHF与例对照组人群随访36个月,在CHF患者例死亡中DCM组例和ICM组例,其中猝死率DCM组40.37%和ICM组39.07%,DCM和ICM组抗?1-受体抗体阳性的猝死率显著高于对照组(8.1%和8.25%vs2.2%,两组P0.01),抗L型钙通道抗体和抗?1-受体抗体阳性具有CHF死亡和DCM猝死的独立预测价值。

2细胞因子预测心肌炎演变扩张型心肌病

  我们在国家十二五支持计划项目前瞻性观察性研究(Predict-DCM)中,发现VCM演变DCM为31.2%,血浆IL-4或IL-17持续升高可以预测VCM演变为DCM。柯萨奇B病毒引发病毒性心肌炎(VCM)演变为DCM,病毒感染引起T细胞亚群异常激活,诱导B细胞产生抗心肌抗体如抗ANT抗体、抗?1-受体抗体、抗肌球蛋白重链(MHC)抗体和抗胆碱-2(M2)受体抗体等被公认为是免疫学标志物。

  年袁璟和汪朝晖等发现急性病毒性心肌炎患者Th17细胞功能亢进,辅助B细胞产生抗心肌抗体,通过实验研究证实急性病毒性心肌炎小鼠模型IL-17促进病毒复制,IL-17单克隆抗体增加IFN-γ心肌表达并抑制病毒复制和B细胞增殖,产生抗ANT抗体;DCM患者Th2细胞功能亢进,辅助B细胞产生抗心肌抗体。增殖抑制试验比较扩张型心肌病患者和正常人群CD4+CD25highCDlowTreg细胞调节活性,发现DCM患者Treg细胞活性降低。AVMC患者Th1细胞/Th17细胞功能亢进,DCM患者循环调节性T细胞(Tregs)数目下降和抑制功能降低,T细胞亚群功能失衡介导心肌损伤和心力衰竭。

3扩张型心肌病的免疫学治疗

  国内外研究证实DCM的发病机制与自身免疫反应尤其是抗心肌自身抗体有关。中国十二五心肌炎心肌病研究证实抗β1-受体抗体和抗钙通道抗体在VCM演变为DCM患者检出率分别为97.3%和98.7%,基础研究证实DCM患者抗?1-受体抗体和抗L型钙通道抗体引起心肌细胞钙电流增加和早期后除极,引发心肌细胞损害和室速。临床研究证实抗钙通道抗体增加DCM患者室速和猝死发生率。

  3.1阻止抗体致病作用的治疗:DCM患者抗?1-受体抗体和抗L型钙通道抗体的致病作用得到基础研究、临床随访观察和药物临床试验的充分证实,中国人的临床研究证明这两个自身抗体是DCM患者死亡和猝死的独立预测因子。国内外多中心随机临床试验(MDC、DiDi、ISDDC试验)和临床荟萃分析证实,在地高辛、利尿剂、ACEI、硝酸盐类等药物治疗基础上,与对照组相比,β受体阻滞剂进一步降低39%全因死亡风险,地尔硫卓进一步降低58%全因死亡风险和心衰再住院率。YujiNagatomo等前瞻性随机多中心临床研究(J-CHF)例日本慢性心力衰竭患者抗?1-受体抗体与不同剂量卡维地洛治疗,抗体阳性组56周治疗LVEF显著增加(p=0.05),抗体高滴度组LVEDV和LVEF显著改善(p0.和p=0.04);平均随访38±18月,主要终点(全因死亡和心血管住院)抗体阳性与阴性没有显著差异,但DCM亚组,主要终点事件抗体阴性组2.5mg比其他剂量治疗显著升高,抗体阳性组3种剂量没有差异,提示抗?1-受体抗体存在与卡维地洛治疗慢性心衰获益有关。因此,药物阻止抗体致病作用的治疗推荐在DCM较早期阶段和抗?1-受体抗体/抗L型钙通道抗体阳性患者应用,治疗目的是保护心肌。

  3.2免疫吸附治疗:免疫吸附治疗研究始于年Wallukat等用Ig-Therasorb吸附清除抗?1-受体抗体使DCM患者心功能明显改善。DCM患者血清可检测出多种抗心肌自身抗体,包括抗ANT抗体、抗?1-受体抗体、抗肌球蛋白重链抗体、抗胆碱-2受体抗体和抗L型钙通道抗体可以存在同一患者。近20年免疫吸附和免疫球蛋白补充(IA/IgG)治疗DCM的模式逐渐成熟,已经开展了大量单中心小样本临床试验都获得良好结果,日本完成一项多心临床试验(10个中心44例患者进入随机)40例患者经过IA/IgG治疗后LVEF得到显著改善(23.8?±?1.3%to25.9?±?1.3%,P?=?0.5),心胸比减少(P?=?0.0),NYHA心功能(P??0.0)、6分钟步行距离(P?=?0.2)和最大氧耗量(P?=?0.)均显著改善,亚组分析基线自身抗体积分高的患者LVEF显著改善,但对抗体低积分患者无效。IA/IgG治疗DCM患者心内膜蛋白质组学研究显示蛋白S-A8、脂滴包被蛋白-4和激肽原-1是候选蛋白,接受者操作特性曲线(ROC)分析显示蛋白S-A8(AUC0.92)对IA/IgG治疗预测心功能改善具有高敏感性和特异性。免疫吸附可用于DCM抗心肌抗体阳性患者清除抗心肌抗体的治疗。

  3.3免疫调节治疗:我们最近完成随机双盲安慰剂对照QLQX-DCM临床试验,应用芪力强心胶囊治疗新近诊断的DCM患者例12个月,通过调节致炎症因子(降低IFN-γ、IL-17、TNF-α、IL-4)与抗炎症因子(增加IL-10)之间的失衡,产生良好的抗炎症效应和改善患者心功能。免疫调节治疗还需要继续探索。

  综上所述,炎症和免疫在扩张型心肌病的发病中扮演非常重要的角色,医院经过25年的扩张型心肌病免疫学研究,发现了抗L型钙通道抗体引起扩张型心肌病患者室速和猝死,证实了地尔硫卓能显著减少扩张型心肌病患者的死亡和心衰住院率,提出了扩张型心肌病的免疫学发病机制与治疗的新策略(见图)。未来仍有许多心血管病免疫学研究工作要完成。

图扩张型心肌病的免疫发病机制和免疫治疗

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