据报告，肥厚型心肌病（HCM）是青少年猝死的主要因之一，青年运动员猝死中36%源于该病。每个成年人中有1个是HCM患者；中国至少有万患者。约2/3的HCM是常染色体显性遗传。50%的散发病例和70%的家族性病例是由于基因突变所致。目前已经发现43个致病基因。
HCM造成的主要健康问题包括猝死、心力衰竭、心律失常、脑中风。其中，猝死有时是某些HCM患者最早、唯一与最后的临床表现。找出高危者对预防猝死的发生十分重要。有些HCM患者无心肌肥厚或肥厚不明显，但仍发生心脏性猝死,而目前的诊断方法X线/超声/磁共振无法对这一部分患者作出早期诊断，而分子遗传方法有希望担此重任。
历经60年(年—年)的实践证明，HCM是一个可以治疗的遗传病。多数患者可以有正常人的寿命。有些遗传受累患者可能一生没有主要HCM并发症，有人甚至可能并不知道自己HCM，不一定需要积极治疗。被证明有效而且可以改变病程的HCM近代治疗包括：外科手术或酒精消融，解除左心室流出道梗阻；安装植入型心律转复除颤器(ICD)，预防心脏性猝死；心脏移植，治疗晚期心力衰竭；生育阻断，让家庭不再生育携带致病基因的孩子。因此，及时得当治疗，不要再让患者失去机会。
肥厚型心肌病猝死风险预测仍然是一个临床难题
如果确诊HCM，应当同时进行心脏性猝死风险评估。告诉患者是否存在猝死风险。建议每1～3年做一次风险评估。目前已经找到导致HCM心脏性猝死的危险因素有7个。尽管阴性预测值比较高，即没有携带这些危险因素的人90%不会发生心脏性猝死，我们称之为阴性预测值90%；但是,利用这些危险因素预测心脏性猝死事件，阳性预测值仅仅在10~20%。基因型与心脏性猝死风险关联分析发现，突变基因的存在量效关系，复合突变（同一个致病基因存在2个或2个以上突变，杂合子或纯合子突变，2个或2个以上不同的致病基因突变）患者临床预后差。但是，因为大多数HCM致病基因突变是新突变，且往往是专门存在于某一个家系的私家突变，因此常规突变筛查对预测HCM患者的预后意义不大。
虽然HCM患者每年猝死率1%，但是，仍然有一少部分患者处在心源性猝死的风险中。目前还没有好的办法鉴别出哪一些患者会在不久的将来发生心源性猝死，哪一些患者值得ICD植入，这是我们面临的挑战。
识别肥厚型心肌病的拟表型可以进行精准治疗
至少26种疾病临床表现与HCM相似（医学上称为拟表型），如糖原贮积病、心脏淀粉样变、肉碱代谢疾病、溶酶体贮积、Rasopathy病等。这些疾病各自具有自己的致病基因,可以通过基因诊断明确诊断，根据病因采取针对性治疗。
由于绝大多数HCM是显性遗传，只要先证者致病基因确定，理论上遗传受累的亲属会携带相同的致病基因。临床表现不明确的亲属，可以通过基因检查，看是否遗传受累。注意遗传突变筛查阳性的亲属，即使没有临床表现，也要进行全面临床评估，如体检、心电图、超声心动图等；必须定期随访观察未来患HCM的风险。携带突变是否发病或者发病早晚，与外显率、表现度、年龄、背景遗传变异的差异等相关。
所谓单基因疾病，如果是显性遗传，理论上仅仅1个突变便可以发病。但是否发病，临床表现度明显不明显，何时表现，个体差异很大。修饰因素（遗传背景差异+环境因素），影响致病基因的表达性。HCM发病年龄、临床表现、预后差异等影响因素包括：致病基因，染色质修饰，长链非编码RNA，DNA修饰，线粒体DNA，环境因素，肥厚与分裂因素,，蛋白质翻译后修饰，microRNA，病理性变异，背景遗传变异噪音等。因此，精准医疗要结合患者的个体情况，疾病组织的情况，个人病史，治疗历史，其他诊断手段，患者所暴露的环境因素，社会经济情况等很多因素综合判断。
在肥厚型心肌病临床方面我们仍然面临诸多挑战
1.约30%的患者致病基因还没有找到，是新的尚未被发现的致病基因还是其他致病机制？未来研究方向应该继续集中在克隆新基因、制备动物模型、探索发病机制、测试新的药物等方面，来解答是致病基因没有找到，还是没有认识到的新发病机制，抑或表观调控也是HCM的发病机制等科学问题。
2.致病基因突变的致病机制不明，关键信号通路尚不清楚，也应该制备动物模型，探索发病机制，测试新的药物。
3.临床前向临床显性表型转变的调控因素、不同临床阶段转化的调控因素等科学问题也不清楚。
4.心脏性猝死的危险因素阳性预测值仅仅20%，未来提高预测敏感性方法有哪些?
5.HCM临床与遗传的异质性非常突出，所找到的致病基因含有多种突变，绝大多数家系为私家突变，因此,小样本难以进行基因型与临床表型的关联研究。预计临床与遗传异质性由修饰因素所调控？谁是修饰因素？多突变、修饰因素还是表观调控所致？改变修饰因素能否改变病程？
6.基因型与表型关联？43个致病基因多种突变，多为私家突变，如何进行基因型—临床表型的关联分析？大样本？精准诊疗的目的之一是通过基因型可以预见临床表型，HCM是否存在恶性突变?
7.5%的HCM患者进展为心力衰竭，最终面临心脏移植,谁是高危患者?
8.治疗：几乎所有目前的治疗均缺乏确切的循证医学治疗证据。
9.前HCM(pre-HCM)：多年来，HCM主要集中在猝死预防与左心室流出道梗阻治疗方面，对于临床前HCM的表现认识不足。早期发现临床前患者（遗传受累，但临床没有受累），阻断临床前形态与机械、代谢变化，能否防止肥厚、纤维化以及猝死、心功能失常？把隐匿性遗传受累者调控转变成临床显性HCM的因素有哪些？这些问题的解决具有重大医学与社会意义。
10.外显率，表现度(Expressivity)变异；为何携带同样的突变有人年龄大才出现临床表型，甚至终生无临床表型？有人则在儿童期便出现临床表型?
中国进行肥厚型心肌病研究存在巨大机遇
中国人口众多，能够在相对短的时间内收集到HCM大队列（家系、0散发病例），通过全外显子测序方法，精细临床表型，以基因型分组，进行前瞻性随访研究。藉此可以回答下列问题:
1.遗传受累而临床尚没有受累的HCM队列，早发现，规律随访，寻找修饰因素和调控修饰因素，改变病程与预后。
2.克隆新致病基因—动物模型—信号通路，测试新的药物。
3.基因型—表型关联分析：用基因型预测表型，明确致病基因的量效关系。
4.临床前诊断：基因型阳性，临床表型阴性，随访发生HCM的患者，找出把隐匿性HCM转变为临床显性心肌病的调控因素。
5.生育阻断，让患病家系摆脱致病基因的骚扰。
6.提出新的发病机制学说，开发新的诊断治疗药物。
7.明确恶性临床表现与不良预后者，寻找具有强预测价值的因素。
8.组织临床试验：HCM没有随机对照临床试验，目前临床指南推荐意见绝大多数来自观察性研究或者专家共识。未来应该强化表型学研究，通过强有力的领导与各个专业的通力合作，开展有价值的临床研究为指南提供更有价值的数据。
作者：惠汝太
来源：中国分子心脏病学杂志
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