努南综合征（NS）是一种常染色体显性遗传疾病，临床表现为明显的面部畸形、先天性心脏疾病（CHD）、厚肥型心肌病（HCM）、身材矮小、短颈、颈蹼、眼距宽、内眦赘皮、智力低下、斜视、凝血机制障碍、瘀斑、女性青春期延迟、男性隐睾、无精子症、第二性征发育不全等。最近有研究证据显示，影响RAS有丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的胚系突变与NS相关。PTPN11突变（40-50%）、SOS1突变（10-20%）、RAF1（3-17%）和RIT1（9%）较为常见，其次为KRAS，NRAS，BRAF，SHOC2，MAP2K1，CBL，LZTR1，SOS2，RRAS和CDC42。
NS的预后总体良好，很少有致命的病例报道。肺动脉狭窄（PS，57%）是NS患者最常见的CHD类型，其次是房间隔缺损(ASD，32%)和厚肥型心肌病（HCM，16%）。PTPN11突变通常会导致肺动脉狭窄和房间隔缺损，通常不会导致厚肥型心肌病。但PTPN11基因7号和12号外显子发生突变与厚肥型心肌病相关。而骨髓增生性疾病(MPD）和青少年粒单细胞白血病（JMML）是PTPN11突变的努南综合征患者其它相对常见的临床表现。
迄今为止，已报道的病例中仅有两名努南综合征患者伴有HCM和MPD的患儿（基因检测结果p.Thr73Ile和p.ArgTrp）。该文报道了一个独特的病例，患者基因检测结果为PTPN11基因p.Thr42Ala突变，并发HCM和JMML，导致患儿夭折。
患者父母为健康日本人，非近亲。母亲37岁初产，胎儿超声检查显示在妊娠33周时，胎儿右胸腔积液，39周自然分娩，体重g，体长46cm，头围33.8cm。家系没有努南综合征，心脏病或婴儿早期死亡家族史。出生后1分钟和5分钟的Apgar分数为8和9，羊水胎粪染色。出生后，患儿因呼吸衰竭被送入新生儿重症监护室，补充氧气2天后稳定下来。患者眼睑下裂、高血压、根部凹陷的短鼻子，单侧隐睾、小阴茎和肝脾肿大，怀疑为努南综合征。超声心动图显示HCM，室间隔为6mm(Z评分：+2.4）。收缩末期左心室后壁尺寸为3.0mm（Z评分：+1.1），主动脉瓣二瓣化畸形和ASD（如图A,B）。心功能在正常范围内，百分比缩短百分比为36％，左心室舒张末期尺寸为9.0mm，左心室舒张末期尺寸为14.0mm。出生时的外周血分析显示，白细胞（WBC）计数增加18×/L，胚泡百分比为1.0％，绝对单核细胞绝对计数增加1.6×/L，血小板计数减少22×/L。血液异常在出生后的2个月内持续存在，其WBC计数范围为10-20×/L，破伤率为1％-3％，绝对单核细胞计数为2-4×/L，血小板计数为20-80×//L。第29天的胎儿血红蛋白占红细胞的68.4％。在第30天进行骨髓抽吸分析（吉姆萨染色），绝对有核细胞计数为×/L，无明显胚泡，红系细胞减少4.4％，髓样细胞减少32.1％（成纤维细胞：1.5％，早幼粒细胞：1.4％，骨髓细胞：5.6％，后骨髓细胞：5.0％，杆状中性粒细胞：9.8％，叶状中性粒细胞：5.9％，单核细胞：4.9％，淋巴细胞为58.8％，如图D）。未发现明显的异型增生，但发现有双核微巨核细胞。患者外周血单个核细胞呈自发性粒-巨噬细胞（GM）生长，对GM集落刺激因子过敏。核型分析显示正常核型46，XY。由于缺乏BCR/ABL1，循环中的单核细胞1×/L，外周血和骨髓中的胚泡小于20％，并且脾肿大，他被诊断为JMML。在征得父母的知情同意后，我们对血液和骨髓细胞进行了Sanger测序分析，并在PTPN11基因2号外显子中鉴定出c.AG（p.Thr42Ala）的杂合错义突变。为证实努南综合征的诊断，在第28天进行彩色多普勒超声心动检测，发现左心室中部的压力梯度为20mmHg（如图C），这可能是导致患者在哭泣期间脸色苍白的原因。在住院期间未表现出心律不齐。患者出生后30天出院。在第64天，情况良好，白细胞计数为7.6×/L，胚泡为1.0％，绝对单核细胞计数为1.3×/L，血小板计数为75×/L。但是第69天，患者刚进食后突然在家中死亡。无法获得监护人的尸检同意，未能进行尸检。研究人员认为死亡原因是心源性，例如致命性心律失常，因为在30天后血液异常和肝脾肿大均没有病情进展。
该报告报道了一名独特的努南综合征患儿，PTPN11基因2号外显子出现c.AG（p.Thr42Ala）突变，并发JMML和HCM，导致患儿2个月大时突然死亡。在以往的研究中，约5.6%的NS患者，会观察到JMML/MPD，这种临床表现通常自发消退或遵循积极的临床治疗过程。同未完全符合JMML诊断标准的MPD患者相比，JMML相关的NS患者的预后差很多（2年总生存率%对40%）。因此，区分患有致病性症状和良性症状在NS儿童患者诊断治疗中十分重要。
PTPN11编码SHP2，它是一种普遍存在的胞质磷酸酶，在多种生长因子，细胞因子和RAS/MAPK信号传导中起关键作用。在不存在磷酸酪氨酰肽的情况下，N-SH2结构域与PTP结构域结合，从而阻止了底物的进入（非活性状态），存在磷酸酪氨酰肽后，自锁构象被破坏，释放PTP结构域用于催化（活性状态），NS中大多数PTPN11突变都聚集在外显子3、4、7、8、12和13中，这些突变主要影响N-SH2和PTP结构域之间界面中涉及的残基，从而导致蛋白功能改变。
迄今为止，还没有对PTPN11突变的NS患者的特征进行系统评价。该文研究人员对已有报道的22例NS患者（如下表）可以看到，本文患者是首例并发HCM和MPD/JMML的患有p.Thr42Ala突变NS导致致命结果的新生儿。
（ASD，房间隔缺损；AV，主动脉瓣;AVCD，房室管缺损；HCM，肥厚型心肌病；IVC，下腔静脉；LVH，左心室肥大；MV，二尖瓣;N/D，未描述；NO，序列；PS，肺动脉瓣狭窄；sub‐AS，足下动脉主动脉瓣狭窄;SVC，上腔静脉）
并且本文研究者结合之前报道，对该变异进行分析，发现与影响位于N-SH2和PTP之间或附近的氨基酸残基的绝大多数突变相反，Thr42在空间上与N-SH2/PTP相互作用表面隔开。p.Thr42Ala可能通过增加磷酸肽结合亲和力获得促进N-SH2/PTP结合解离的功能。RAS-MAPK过度活化与NS的JMML/MPD表现有关。相反，LEOPARD综合征（LS）中的HCM与PTPN11的功能丧失突变相关，这导致PI3K‐AKT增强和RAS‐MAPK通路活性降低。催化受损的LS相关SHP2突变体可以显示功能增益特性，由于其长时间定位于底物附近，从而提供了延长底物转换和持续RAS/ERK1/2激活的机会。这些研究解释了PTPN11中的p.Thr42Ala突变导致HCM和JMML同时存在的明显矛盾。研究者还列举了其他文献中报道的两例NS患者，携带p.Thr73Ile或p.ArgTrp突变，临床症状表现为HCM或MPD，但尚无新生儿p.Thr42Ala突变合并HCM和JMML的报道。一般情况下，NS患者的预后通常被认为良好，少有致病性报道。但是也有报道描述患有HCM的NS儿童，一年生存率为31%，特别是患有JMML的NS新生儿，死亡率也高于预期。因此，新生儿期诊断为HCM或JMML的NS患者的预后不一定良好，需要考虑死亡风险。为NS临床诊断提供了新的诊断思路，在诊断NS患者时需要考虑其死亡风险。TamuraA,UemuraS,MatsubaraK,etal.Co-occurrenceofhypertrophiccardiomyopathyandjuvenilemyelomonocyticleukemiainaneonatewithNoonansyndrome,leadingtoprematuredeath.ClinCaseRep.;6(7):–.PublishedMay8.doi:10.2/ccr3.
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