非心血管药物的心脏毒性
作者：戴晓艳方理刚
文章来源：中华心血管病杂志,,44(12)
心肌病是指由各种原因引起的心肌疾病，常导致心血管病相关死亡或进行性心力衰竭(心衰)，可分为原发性和继发性。很多疾病可导致心肌出现严重的结构和功能异常，进而出现慢性心衰、心律失常等表现。
研究证实部分心肌病经过及时诊断和恰当的治疗心脏结构和功能可恢复正常，称为可逆转的心肌病(reversiblecardiomyopathies)，包括心动过速性心肌病、围生期心肌病、感染/炎症性心肌病、代谢性心肌病、Takotsubo心肌病、慢性病诱发的心肌病、酒精性心肌病等，本文对此进行逐一介绍。
一、心动过速性心肌病
可引起心动过速性心肌病的疾病包括心房颤动(房颤)、心房扑动(房扑)、房性心动过速、折返性室上性心动过速、交界性异位心动过速、频发性早搏、室性心动过速等，另有文献报道窦性心动过速和体位性心动过速综合征也可引起心动过速性心肌病。
心动过速性心肌病是一个排除性诊断，当出现其他原因不能解释的左心室收缩功能障碍伴持续性心动过速时需考虑该病。心动过速性心肌病与扩张型心肌病、致心律失常性右心室心肌病等主要区别在于及时控制心律失常后，心肌病变可以得到不同程度的逆转。
1.发病机制：
血液动力学改变包括心室充盈压力增加，心室收缩功能降低，心输出量降低，全身外周血管阻力增加。导致这些变化的确切机制尚不清楚。
有研究认为与心肌能量储备的耗竭有关，心动过速时组织中三磷酸腺苷(ATP)及Na+/K+ATP酶明显减少，β氧化酶及三羧酸循环氧化酶活性增加，引起细胞代谢增加、细胞内能量储备减少从而加重心衰。
其他可能的机制包括心内膜下和血管血流受损、钙调控及β肾上腺素能反应性异常、氧化应激及损伤、血管紧张素转换酶基因的多态性。
2.治疗：
TIC初始治疗包括标准的抗心衰治疗，如血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂和利尿剂。
应尽力转复为窦性心律或实现理想的室率控制。房颤是成人心动过速性心肌病最常见的病因。在房颤或房扑导致的心肌病患者中，仅控制心率就可以有效地改善心功能。
然而，新近研究表明，单纯的心室率控制不能使心功能完全逆转，因此维持窦性心律是治疗房颤诱发心肌病的首要目标。AATAC-AF研究发现，在房颤合并心肌病患者的治疗中，导管消融术在改善死亡率、住院率和生活质量方面均明显优于胺碘酮。
导管消融术可更有效地控制心室节律，同时避免长期服用抗心律失常药物的不良反应。
3.预后：
尽管预后良好，但仍有左心室射血分数(LVEF)恢复正常的患者出现心脏性猝死。研究发现，在心律失常成功终止、LVEF正常、症状缓解的TIC患者中，随访5年后仍可发现心脏结构和功能的细微变化，心脏核磁共振(CMR)可见弥漫的纤维化。
因此，即使心律失常得到控制、心功能正常，仍需密切监测，并且可能需要持续应用改善心脏重构的药物。
二、围生期心肌病
围生期心肌病是一种在妊娠末期或产后几个月内出现的以左心室收缩功能障碍为主要表现的原因不明的心肌病。
诊断标准：
(1)妊娠期后1个月至产后5个月出现的继发于左心室收缩功能减退的进展性充血性心衰；
(2)既往无心血管疾病史；
(3)除外其他引起心衰的原因；
(4)超声提示左心室收缩功能减退[LVEF45%，或M型超声示左心室短轴缩短率(FS)30%，且左心室舒张末期内径(LVEDD)2.7cm/m2体表面积。
1.发病机制：
发病机制仍不明确。许多学者报道围生期心肌病患者心内膜活检存在心肌炎的证据，提示心肌炎可能是其发病原因之一。
围生期心肌病患者肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、细胞凋亡信号受体Fas/Apo-1和C反应蛋白(CRP)等细胞因子明显升高，最终导致负性肌力作用，引起心功能不全。泌乳素可能也在其发病中起到了重要作用。
围生期心肌病患者中心肌特定的信号转导与转录激活因子3水平减低，导致心脏组织蛋白酶D表达增强，泌乳素形成增加，引起血容量增加，血压降低等，进一步影响心功能。
2.治疗：
与一般扩张型心肌病类似，包括强心、利尿、扩血管及改善心肌重构等。襻利尿剂和噻嗪类利尿剂相对安全。醛固酮受体拮抗剂推荐用于产后的围生期心肌病患者。
ACEI和ARB类药物由于可能的致畸作用不建议使用。α受体阻滞剂肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯可降低围生期心肌病患者心脏后负荷。β受体阻滞剂用于治疗围生期心肌病可降低其室性心律失常、心脏性猝死的风险，减低死亡率。
在妊娠期使用洋地黄也是相对安全的，但是需要监测血药浓度。对合并心脏附壁血栓、静脉血栓、肺动脉栓塞的患者需给予抗凝治疗。
尽管心功能通常可在6个月内恢复，仍需持续应用ACEI和β受体阻滞剂等抗心衰药物，如果在LVEF值正常后停药，建议通过超声密切监测心功能。
溴隐亭作为一种多巴胺受体拮抗剂，可抑制泌乳素分泌，并防止左心室扩大和心脏收缩功能下降，可能会成为未来围生期心肌病治疗的一个新选择。
己酮可可碱(pentoxifylline)是一种黄嘌呤衍生物，不仅能抑制TNF-α生成，还能阻碍细胞凋亡。一项前瞻性研究发现，在抗心衰标准治疗方案上加用己酮可可碱酮可显著缩改善心功能。
但仍需要更大样本量的临床试验加以证实。免疫抑制剂和免疫球蛋白的治疗仍然存在争议。
3.预后：
有研究报道围生期心肌病1年内死亡率为6%~10%。6个月内心功能恢复的围生期心肌病患者预后较好。据报道LVEDD升高、体重指数低、总胆固醇低的患者预后较差。
三、感染/炎症介导的心肌病
感染/炎症介导的心肌病是引起心功能不全的心肌炎症性疾病，非感染和感染性疾病均可导致该病。非感染性因素包括自身免疫性疾病、某些有毒物质导致的超敏反应等。
感染性因素包括病毒、细菌及寄生虫感染等，其中病毒感染最为常见。近年来病毒谱已经由过去以腺病毒和肠道病毒为主演变为细小病毒B19(PVB19)和人类疱疹病毒6型(HHV-6)为主。
疑似心肌炎的临床诊断标准：
(1)临床症状：胸痛，急性或慢性心衰，心律失常症状(心悸、晕厥、心脏性猝死)；
(2)辅助检查：心电图改变，心肌酶升高，超声或CMR提示功能和结构异常，CMR符合心肌炎的组织学特征(至少符合LakeLouise3条标准中的2条：心肌水肿，早期或延迟强化)。
符合至少1条临床症状+至少1条辅助检查，或无症状但至少符合2条辅助检查应考虑该病。所有符合临床诊断标准的心肌炎患者均推荐进行心内膜活检。
1.发病机制：
自身免疫机制参与了其的发病。病毒性心肌炎患者体内可检测出多种反应性自身抗体，其机制可能首先是病毒诱发的直接心肌细胞损伤，并伴有细胞内蛋白释放，细胞内抗原可能会被免疫系统作为异物而识别。
在动物模型中，细胞免疫是柯萨奇B组病毒感染后心肌炎中心肌损伤的主要机制。其他机制还包括细胞因子的释放(如TNF、IL)、病毒直接破坏抗萎缩蛋白影响心肌功能、激活MAPK通路使细胞内钙增加导致细胞凋亡。
2.治疗：
对症支持治疗为其一线治疗。免疫抑制治疗及抗病毒治疗对于某些类型的感染/炎症介导的心肌病可能有效，但需要基于心内膜活检的结果。
年Wojnicz等对于感染/炎症介导的心肌病并伴有HLA高表达的患者进行了为期2年的泼尼松联合硫唑嘌呤治疗的研究，发现治疗组的发病率和死亡率与对照组没有明显差异，但是治疗后3个月到2年内LVEF显著改善。
一项大型回顾性研究发现，IVIG并不能使成人病毒性心肌炎患者从中获益。
四、代谢性心肌病
代谢性心肌病是一种由于能量代谢异常导致心功能受损的继发性心肌病，可继发于多种内分泌疾病(如肢端肥大症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退)、营养缺乏病(如维生素B1缺乏引起脚气性心肌病)等。
这里主要阐述甲状腺疾病诱发的心肌病。
1.发病机制：
甲状腺激素可通过作用于心肌细胞表面的各种甲状腺激素受体来影响心脏功能，这些受体包括肌质网钙离子ATP酶(SERCA)、α肌球蛋白重链(αMHC)、Na+/K+泵(Na+/K+ATP酶)、β肾上腺素能受体、心房利钠肽和B型利钠肽等。
他们相互作用可上调心肌细胞中的α链，下调β链，最终导致心肌纤维缩短速度加快。甲状腺激素还可通过影响离子通道诱发正性肌力作用。
此外，甲状腺激素还有扩张外周血管的作用。这些因素共同作用引起外周血管阻力下降、肾素血管紧张素系统激活、左心室舒张末期容积(LVEDV)增加和心脏前负荷增加，心输出量增加，从而影响心功能。
2.治疗：
甲状腺疾病诱发心肌病的治疗包括标准的抗心衰治疗和针对病因治疗。β受体阻滞剂对此类患者有益。研究表明选择性β1受体阻滞剂可改善甲状腺功能亢进患者的左心室质量指数和左心室收缩功能。
五、Takotsubo心肌病
内容详见下文
六、慢性病(肝硬化、肥胖、尿毒症)诱发的心肌病
内容详见下文
七、酒精性心肌病
内容详见下文
参考文献
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