前言
“人类基因组计划”启动至今，已有上千篇研究报道了基因突变与疾病的风险关联。这些文献为基因检测结果的解读提供直接的参考，构成了精准医学的基础。然而由于研究质量参差不齐，精准医学的开展尚存在诸多困难……
对临床医生来说，他们期望得到携带某种突变的患者患病的可能性，并评估是否应该为患者提供针对性的干预措施。然而，目前得到的变异相关信息有时并不足以确诊致病性和提供定量的风险估计。当面对证据不足甚至矛盾的情况时，不同实验室对致病性的解读有不同标准，可能导致产生有异议的结果。如果基于这些变异而采取的治疗措施是不可逆转的，这些变异的错误解读就会对患者造成伤害。
很多关于致病性的声明都过于绝对，且很多时候，定量的风险评估都被夸大了。以铁离子过剩疾病血色素沉着症为例：HFE基因中的突变一度被认为可以直接用于人群筛查，但大规模人群研究后发现，突变携带者表现出血色素沉着症的比例并非之前认为的大于80%，而是低于1%！此外，大规模外显子组测序数据也将之前被认为是心肌病、室性心动过速、X连锁的智力障碍及非综合征性听力丧失等疾病的致病性突变重新分类。
为此，ClinGenresource最近投入了$25..对目前最大的突变致病性数据库ClinVar进行审查，对不同资源得到的变异致病性进行数据质量评估和分类，将短期目标的遗传咨询和长期目标的致病性研究区别对待，以更好地服务于临床。
在过去的十几年中，很多报道都因为统计学的原因夸大了风险，高估了最初研究的影响及群体分层。不过，这些问题可以通过方法标准化、数据共享以及荟萃分析来解决。最近几年，这种情况已大有改观。正常人群的大规模测序数据可用于重新检查之前作出的致病性判断，也有越来越多关于数据分析的文献出现，来解决罕见遗传变异的关联研究中出现的偏差、分层及罕见结果，这些努力均改善了当今医学文献中的变异分类。但尽管如此，临床医生拿到的用于遗传咨询的临床报告绝大部分还是缺少对疾病风险的定量评估。
通过数据共享来定量致病性的预期效果
可验证
要慎重对待无法验证的变异（如标记为“具有致病性的变异”或“与肥厚型心肌病相关联的变异”。
可靠性
研究者和检测实验室之间应该建立一种可靠的数据共享方式。
细微性
确定的个体或家系水平的基因型与表型关联数据有助于对疾病风险评估和致病性进行有力的重新评估。
丰富性
若具有可用于临床分层的足够数据，如年龄、性别、种族及并发症等，就可以进行风险分层计算。
公用性
使用共享的基础数据资源可对鉴定致病性变异的不同方法进行比较。
操作性
鉴定某个“致病性”变异“可以引起疾病”通常无法使临床医生采取相应措施。
为了取得精准的疾病危险评估，就需要分享、对比和结合几十年前进行的遗传检测的基础数据，而不只是分享致病性的判断结果，后者无法通过荟萃分析来对定量危险评估进行计算。分享这些判断致病性的基础数据可以提供更多的优势（上表）。临床基因检测实验室、研究者和临床医生需要采取透明的自底向上的方法（transparentbottom-upapproaches）建立疾病危险评估或更为精细的致病性分类，而这些数据是该方法的基础。
此外，从临床基因检测实验室得到的共享信息，还可以平衡引用偏见和依附权威的自然倾向，这些都是可能误导变异数据解读的因素。如果这些数据至少包含了鉴定出的变异、基础临床信息（是否患病或临床检测是否可能患病）以及人口统计信息，这些数据就能用于致病性的再评估及定量风险评估。如果可以得到足够的疾病和其他相关信息，就可以利用这些信息对危险评估进行分层。
这些措施都可以进一步帮助临床医生对病人进行诊治。这些标准化的团队合作可能使得很多之前声称是致病性的变异、甚至那些可以采取措施的致病性变异被证明不正确，而实际上并不需要改变疾病治疗或预防的措施。
与其通过改变致病性的衡量尺度来解决矛盾性或不确定性，不如分享用于致病性判断的基础数据，这样才能形成更加准确的疾病危险评估，并了解临床医生是否应该采取行动（治疗、管理或者给予患者不同的建议）。这样做可能使很多人受益，包括进行基准化分析的基因检测实验室、推进知识壁垒的研究者，特别是利用基因变异信息做出治疗选择的临床医生及患者。
参考文献：ManraiAK,IoannidisJP,KohaneIS.ClinicalGenomics:FromPathogenicityClaimstoQuantitativeRiskEstimates.JAMA.;(12):-4.
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