作者：郑顺文施鸿毓戴锦杰陈晖吴卫华仇兴标
中华心血管病杂志,,48(04):-.
梗阻性肥厚型心肌病（hypertrophicobstructivecardiomyopathy，HOCM）是以室间隔非对称性肥厚和左心室流出道梗阻为特征的一种疾病，常导致心绞痛、气急、昏厥和猝死。室间隔心肌切除术一直是其治疗的标准方法，可较好地改善患者的症状和血流动力学，在手术经验丰富的中心术后30d患者死亡率仅为0.4%[1]，年经皮室间隔化学消融术（percutaneoustransluminalseptalmyocardialablation，PTSMA）开始应用于HOCM患者，随后中远期随访结果证实了该方法的有效性[2,3,4,5,6]。然而关于这种手术的长期安全性仍存在争议，因其人为造成的心肌坏死及局部瘢痕，有可能增加术后室性心律失常风险。本研究分析了HOCM患者行PTSMA后的长期生存率及影响患者死亡的危险因素，并将其与室间隔心肌切除术的远期预后进行了比较，以期为PTSMA的临床应用提供参考。
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1．研究对象及分组：
回顾性连续入选年4月至年2月在上海医院接受PTSMA和外科室间隔心肌切除术的HOCM患者，根据不同的手术方案分为PTSMA组和室间隔心肌切除术组，另根据是否发生死亡事件将行PTSMA的患者进一步分为HOCM-PTSMA死亡组和HOCM-PTSMA存活组。肥厚型心肌病通常指二维超声心动图测量的室间隔或左心室壁厚度≥15mm，通常不伴有左心室腔的扩大，需排除负荷增加如高血压、主动脉瓣狭窄和先天性主动脉瓣下隔膜等引起的左心室壁增厚。同时将超声心动图测定左心室流出道压力阶差（1eftventricularoutflowtractgradient，LVOTG）≥30mmHg（1mmHg=0.kPa）定义为梗阻性肥厚型心肌病[7]。
入选标准：（1）HOCM诊断明确；（2）药物治疗效果不佳，经最大耐受剂量治疗仍存在呼吸困难、胸痛或其他症状（如晕厥、先兆晕厥）；（3）静息或运动激发后由室间隔肥厚和二尖瓣收缩期前移所致的LVOTG≥50mmHg；（4）患者有意愿接受PTSMA或外科室间隔心肌切除术；（5）患者签署知情同意书。排除标准：（1）终末期心力衰竭（心衰）；（2）合并基础疾病多经手术医生评估无法耐受手术。
PTSMA适应证：经充分药物治疗效果不佳或不能耐受，患者仍有严重临床症状，如胸闷、胸痛、纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级或反复黑矇、晕厥，静息LVOTG≥50mmHg或激发LVOTG≥70mmHg，室间隔厚度≥15mm，超声心动图证实梗阻位于室间隔基底段，且冠状动脉造影显示有适合消融的间隔支。禁忌证：（1）合并严重的二尖瓣病变；（2）室间隔心肌较薄15mm或左心室中部梗阻者；（3）合并其他需要手术的疾病；（4）不能确定靶间隔支或球囊在间隔支固定不确切。
外科室间隔心肌切除手术的适应证（同时满足以下2个条件）：（1）药物治疗效果不佳，经最大耐受剂量治疗仍存在呼吸闲难或胸痛（NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ级）或其他症状（如晕厥、先兆晕厥）；（2）静息或运动激发后，由室间隔肥厚和二尖瓣收缩期前移所致的LVOTG≥50mmHg。
本医院伦理委员会批准（批准文号：KS）。因为回顾性研究，伦理委员会批准可免患者知情同意。
2．一般临床资料的收集：
从病历系统中收集入选患者的基线资料，包括年龄、性别、NYHA心功能分级、合并症（包括心房颤动、高血压、冠心病、糖尿病等）、超声心动图检查结果[左心房内径、最大室间隔厚度、最大左心室后壁厚度、左心室收缩末期内径、左心室舒张末期内径、左心室射血分数、最大LVOTG（静息或激发）]以及围手术期不良事件等。
3．随访：
于PTSMA或外室间隔心肌切除术当日开始随访。分别于术后3个月及术后每隔1年，通过电话或门诊进行随访，以了解患者术后长期预后情况。随访内容包括患者是否死亡，临床症状（是否有胸痛、胸闷等），NYHA心功能分级，是否发生晕厥、室性心律失常、心房颤动和卒中等，是否植入起搏器、埋藏式心律转复除颤器（implantablecardioverterdefibrillator，ICD），是否行二次PTSMA或外科心肌切除术等，对于死亡患者通过与其家属沟通了解死因。
4．研究终点及其定义：
主要终点为全因死亡。次要终点为HOCM相关死亡，包括心脏性猝死，合并心房颤动因急性脑梗塞致死，进展性心衰致死。
5．PTSMA具体方法：
在局部麻醉下进行，常规经右桡动脉径路行冠状动脉造影及左心室造影，连续记录左心室流出道压力波形初步判定LVOTG，拟行PTSMA的患者保留猪尾导管在左心室心尖部，另穿刺右侧股动脉保留7F指引导管在主动脉根部行双路同步测压。对测得的左心室流出道压力阶差（LVOTG）50mmHg的患者行激发试验（早搏刺激法），重新记录LVOTG，对静息LVOTG≥50mmHg或激发后LVOTG≥70mmHg且有满意间隔支靶血管的患者施行PTSMA。所有患者均于术前在右心室放置临时起搏电极备用，术中密切监测心电图、血压、血氧饱和度。术中选择能恰当暴露靶血管间隔支动脉的工作体位（一般为右前斜30°+头位30°），尽量选择粗大并支配左心室流出道心肌的间隔支动脉进行消融。沿指引导管送入0.in（1in=2.54cm）导丝至该间隔支动脉远端，再将合适直径的over-the-wire球囊（直径1.5~2.5mm）送入该间隔支动脉内，以4~6个标准大气压充盈气囊，若此时LVOTG有降低趋势，可认为该血管为靶血管。否则，试封堵另一间隔支血管。在证实无侧支循环及无对比剂反流至前降支后，撤出导丝，通过球囊中心腔缓慢匀速注入无水酒精，推注速度一般为0.5~1.0ml/min，推注过程中如发现LVOTG降低≥50%或出现三度房室传导阻滞则终止推注，患者出现胸痛不能耐受或血流动力学不稳定则暂停推注。停止注射无水酒精后5~10min去除球囊压力并撤出球囊，再次行冠状动脉造影以观察靶间隔支闭塞及前降支血流是否正常。
即刻消融成功定义：通常认为LVOTG下降≥50%或静息LVOTG30mmHg是即刻手术成功的标志。其他的间接表现，包括靶间隔支造影不显影或血流减慢、心脏杂音减轻、超声心动图显示消融心肌室间隔萎缩、收缩期二尖瓣前向运动（systolicanteriormotion，SAM）征减轻或消失、LVOTG降低以及临床症状改善等。
6．统计学分析：
采用SPSS25.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验或。非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以频数（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier生存曲线分析HOCM患者接受PTSMA和外科室间隔心肌切除术后的生存率，组间比较采用Logrank法。将HOCM-PTSMA存活组与死亡组比较P0.05的因素及可能影响PTSMA术后HOCM患者生存率的因素纳入多因素Cox回归模型，分析PTSMA术后HOCM患者全因死亡的独立危险因素。以P0.05为差异有统计学意义。
结果1．入选患者的一般临床资料（表1）：
表1
行PTSMA的HOCM患者的一般临床资料
共入选行PTSMA的HOCM患者例，年龄（54±15）岁，其中女性41例（38.7%）。末次随访时，共12例患者死亡，即为HOCM-PTSMA死亡组，其中1例因肺部感染死亡，其余11例死亡均与HOCM相关；生存者92例，即为HOCM-PTSMA存活组。HOCM-PTSMA死亡组患者NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ级者比例高于HOCM-PTSMA存活组（P=0.），左心室后壁厚度大于PTSMA-HOCM存活组（P=0.），其余特征两组间差异均无统计学意义（P均0.05）。
2．入选患者PTSMA的具体情况（表2）：
表2
行PTSMA的HOCM患者围手术期相关资料
入选的HOCM患者PTSMA即刻成功率为66%（70/），第一和第二间隔支为优选靶血管，占比分别为74.0%（77/）和20.2%（21/），术中无水酒精量为（2.5±1.0）ml，手术常见并发症包括一过性房室传导阻滞7.7%（8/）、右束支传导阻滞59.6%（62/）、非阵发性室性心动过速13.5%（14/）、迷走反射或其他原因导致低血压6.7%（7/）等，1例患者（66岁）术后因反复心室颤动发作最终导致心原性休克抢救无效死亡，1例患者（34岁）术后进展性心功能不全经治疗后好转。8例患者发生短暂完全性房室传导阻滞，2例患者（均≥55岁）因持续高度房室传导阻滞需植入永久起搏器，14例患者发生非阵发性室性心动过速。HOCM-PTSMA死亡组患者术中无水酒精用量为（2.9±0.8）ml，有多于HOCM-PTSMA存活组[（2.4±1.0）ml]的趋势，但差异无统计学意义（P=0.），其余围术期参数两组间差异均无统计学意义（P均0.05）。
3．入选患者长期随访结果：
入选的例行PTSMA的HOCM患者随访时间为37.5（14.3，76.8）个月，6例患者中途失访，全因死亡12例（11.5%），其中8例明确为心脏性猝死，3例因心房颤动、急性脑梗塞致死，1例因肺部感染死亡。1例患者术后行二次PTSMA术，3例患者术后行心肌切除术，6例患者术后因新发心房颤动行经导管射频消融术，1例患者因室上性心动过速行射频消融术。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，行PTSMA的HOCM患者术后5、10、15年无全因死亡生存率分别为90.1%、78.3%、56.9%（图1），无HOCM相关死亡生存率分别为91.3%、79.4%、57.7%（图2）。
图1
梗阻性肥厚型心肌病（HOCM）患者行经皮室间隔化学消融后无全因死亡生存率的Kaplan-Meier生存曲线
图2
梗阻性肥厚型心肌病（HOCM）患者行经皮室间隔化学消融后无HOCM相关死亡生存率的Kaplan-Meier生存曲线
4．PTSMA术后HOCM患者全因死亡的独立危险因素（表3）：
表3
HOCM患者PTSMA术后全因死亡独立危险因素的多因素Cox回归分析结果
将一般临床资料中P0.05的因素（NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ级赋值为1，左心室后壁厚度≥11mm赋值为1）和可能影响PTSMA术后HOCM患者生存率的因素（术中无水酒精用量≥2.5ml赋值为1，年龄≥65岁赋值为1，男性赋值为1，PTSMA手术即刻失败赋值为1）纳入多因素Cox回归模型，结果显示年龄≥65岁是HOCM患者PTSMA术后全因死亡的独立危险因素（HR=2.，95%CI1.~18.，P=0.）。
5．PTSMA和室间隔心肌切除术对HOCM患者长期生存率的影响：
室间隔心肌切除术组共入选患者32例，其NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ级患者的比例高于PTSMA组（P0.），年龄、性别、合并症（心房颤动、冠心病、高血压、糖尿病）、左心房内径等两组间差异均无统计学意义（P均0.05）（表4）。
表4
室间隔心肌切除术组和PTSMA组梗阻性肥厚型心肌病患者的一般临床资料比较
室间隔心肌切除术组患者随访时间为38.0（17.6，64.2）个月，随访期间未发生死亡事件。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，室间隔心肌切除术组与PTSMA组患者无全因死亡和无HOCM相关死亡生存率差异均无统计学意义，P值分别为0.和0.（图3、图4）。
图3
室间隔心肌切除术组和经皮室间隔化学消融术（PTSMA）组梗阻性肥厚型心肌病患者无全因死亡生存率的Kaplan-Meier生存曲线
图4
室间隔心肌切除术组和经皮室间隔化学消融术（PTSMA）组梗阻性肥厚型心肌病（HOCM）患者无HOCM相关死亡生存率的Kaplan-Meier生存曲线
“讨论
HOCM是最常见的遗传性心脏病之一，以室间隔不对称肥厚和室内梗阻为特征。患者存在严重梗阻和明显症状且药物治疗效果不佳或不能耐受是室间隔减容治疗的适应证，室间隔减容治疗包括外科手术切除和PTSMA。室间隔心肌切除术一直是HOCM治疗的标准方法，症状和血流动力学改善良好，在手术经验丰富的中心术后30d死亡率为0.4%[1]，年PTSMA开始应用于HOCM患者，研究显示其可有效减轻左心室流出道梗阻，改善症状、增加活动耐量[2]。
PTSMA过程中确定靶血管的方法有2种。其一，在可能的间隔支血管行球囊充盈试堵闭，此时如果出现LVOTG减小，可确定其为靶血管。其二，在球囊试堵闭的过程中经中心腔注射超声对比剂，如果超声对比剂在对应于梗阻部位的心肌着色，且无其他部位心肌着色，也可确定其为靶血管。一般认为后者成功率较前者高20%，且可减少无水酒精用量，从而减少并发症。本研究由于费用及可获得性等条件所限，未采用国际上通行的超声对比剂法确定靶血管，而是采用了经典的球囊试堵闭压差测试法，另外对于部分流出道梗阻部位偏低的患者，结合其右前斜位30°时左心室造影前降支延迟显影所对应的间隔支血管，直接选择该血管而非通常的第一或第二间隔支，也间接减少了酒精用量，提高了消融效率。本组患者消融即刻成功率为66%，较低，因三度房室传导阻滞而植入永久起搏器的发生率为1.9%，亦较低，可能与研究所用的无水酒精的总量较少有关。
Batzner等[3]于年5月至年6月共纳入例行PTSMA的HOCM患者，随访（6.0±5.0）年，结果显示入选患者5、10、15年无全因死亡生存率分别95.8%、88.3%、79.7%，无心血管事件死亡生存率分别为98.6%、96.5%、92.3%。刘蓉等[8]的研究纳入了例行经皮无水酒精室间隔心肌消融术的HOCM患者，中位随访时间为4.42年，结果发现患者1、5和9年无全因死亡生存率分别为%、96%和96%。本研究结果显示，PTSMA术后HOCM患者5、10、15年无全因死亡生存率分别为90.1%、78.3%、56.9%，无HOCM相关死亡生存率分别为91.3%、79.4%、57.7%，比上述结果略低。可能是因为本组病例较少有一定的选择偏倚，同时由于未采用超声对比剂确定靶血管的方法导致手术即刻成功率偏低，另外可能还与本组患者术后安装ICD比例较低有关。
目前尚缺乏随机对照试验来比较PTSMA与室间隔心肌切除术治疗HOCM患者的获益情况，但既往已有回顾性研究探讨了二者的有效性和安全性，年美国心脏病学会（ACC）、2年欧洲心脏病协会（ESC）的相关指南均推荐PTSMA在某些特定情况下可作为标准室间隔心肌切除术的替代方法，尤其对于高龄且外科手术风险高的患者[7,9]。本研究结果显示，HOCM患者接受PTSMA的无全因死亡和无HOCM相关死亡生存率均有低于外科手术的趋势，但差异无统计学意义。本研究中外科手术患者较少，且术后随访时间较短，未来需要增大样本量、延长随访时间以比较二者的有效性。
本研究结果显示年龄≥65岁是HOCM患者PTSMA术后全因死亡的独立危险因素。Liebregts等[4]的研究也提示年龄增大可增加HOCM患者PTSMA术后死亡的风险。
本研究存在一定局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究。未测量的混杂因素可能会影响结果。其次，由于费用及可获得性等原因未采用国际上通行的超声对比剂确定靶血管的方法，而采用了经典的球囊试堵闭压力阶差测试法，导致PTSMA即刻成功率较低，同时也可能会影响患者术后的长期预后。另外，本研究样本量较小，特别是外科手术组，可能造成选择偏倚。最后，研究随访时间较短，需要进一步延长随访时间以明确PTSMA的长期预后。
综上所述，本研究结果提示PTSMA治疗药物难治性HOCM患者在一定程度上是安全、有效的。为了进一步提高PTSMA的成功率和安全性，我们需要严格把握手术适应证和禁忌证，综合考虑患者基本生命状态（年龄、基础疾病等）及意愿等，尽可能减少术中无水酒精用量，尽量使用声学造影技术确定靶血管，识别HOCM术后猝死高危患者并及时植入ICD加以预防。与接受室间隔心肌切除术比较，HOCM患者行PTSMA术后长期生存率并不低。
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