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可获Ⅱ类继续教育学分
本文刊于：中华心血管病杂志,,48(06):-
作者：刘梅颜徐婉张丽军
单位：首都医科医院
摘要
精神压力与心血管疾病密切相关，增加了心血管疾病患者主要不良心血管事件的发生率。其中，心血管疾病患者发生精神压力诱导的心肌缺血（MSIMI）的风险高，预后差。然而心血管医师对MSIMI的认识较少，识别率较低。故本文就MSIMI的相关机制、临床特点、诊断及治疗进行综述。
心血管疾病是全球重要的健康负担，其临床发病率和死亡率均高。越来越多证据表明，除传统因素外，精神压力在心血管疾病发生发展中起重要作用。日常生活工作中产生的心理应激会导致心肌缺血的出现，临床上称之为精神压力诱发心肌缺血（mentalstressinducedmyocardialischemia，MSIMI）。MSIMI除影响患者生活质量外，还会导致临床预后恶化，死亡风险上升，其发病特点及发病机制与运动压力或药物相关的心肌缺血均不同。MSIMI的发生率为20%~70%，会使心脏不良事件成倍增加。因此，深入了解MSIMI的发病机制，及时诊断治疗，在临床有重要意义。
一、MSIMI的发病机制1.下丘脑-垂体-肾上腺（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal,HPA）轴：人们在应对精神压力时，下丘脑室旁核将分泌促肾上腺皮质激素释放激素，引起垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素，刺激肾上腺皮质产生皮质醇，皮质醇水平增加引发血管内皮损伤，同时，致使压力感受器反射敏感性降低，可导致心肌缺血，甚至发生严重心律失常而猝死。Broadley等[1]发现通过应用阻断皮质醇释放的药物美替拉酮，可防止精神应激相关的内皮功能障碍和压力感受器反射敏感性降低。此外，Seldenrijk等[2]研究显示，在健康的老年人群中，精神压力应激时皮质醇反应增强与冠状动脉钙化的风险增加有关。2.交感神经系统：交感神经系统和副交感神经系统平衡在维持心脏功能中起着重要作用。精神压力应激时，心脏交感神经系统兴奋性增高，激活的交感神经系统促进儿茶酚胺（包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺）释放，导致血压升高、心率加快、心肌收缩力增强、心排血量增加、心肌耗氧量增加等，严重情况下可发生应激性心肌病。Wittstein等[3]研究显示应激性心肌病患者在强烈精神应激下，儿茶酚胺水平迅速升高，交感神经系统兴奋性显著加强，促使神经体液调节紊乱，导致心肌活力降低、心肌损伤、可逆性左心室功能障碍。3.血管内皮功能：血管内皮具有内分泌的功能，通过释放血管收缩和舒张物质，以调节血管收缩和舒张，调节血流量。冠心病患者在精神压力刺激时，交感神经系统活性增高，血液中肾上腺素、去甲肾上腺素水平升高，作用于血管内皮，导致血管内皮损伤，或原有的血管内皮功能障碍加重，进而使内皮依赖性血管舒张因子（如一氧化氮）明显降低，血管舒张作用减弱，在肾上腺素、内皮素等血管收缩物质的作用下，血管收缩作用加强，而冠状动脉微血管持续收缩致使局部心肌缺血缺氧，发生MSIMI。研究显示绝经期女性X综合征患者常发生微血管性心绞痛，尽管其冠状动脉正常或无明显狭窄，但在精神压力下仍易发生MSIMI，故其MSIMI的发生与微血管内皮功能障碍有密切关系[4]。而对于健康成人在精神压力下血管变化情况报道不一。Spieker等[5]研究表明通过使用内皮素-A受体拮抗剂能显著减轻健康成人精神压力引发的内皮功能障碍，进一步说明具有强血管收缩作用的内皮素在MSIMI发生过程起了重要作用。而Khan等[6]则发现精神压力使健康成人冠状动脉发生由神经元一氧化氮合酶介导的舒张反应。4.炎症因子：炎症反应与精神压力、心血管疾病有密切关系。机体应对精神压力时，血管收缩，血流加快，促使白细胞、血小板释放炎症介质，当应激较弱时，机体可通过炎症反应起防御作用，而当应激较强时，过量炎症介质导致血管内皮损伤，进一步促发炎症反应，炎症介质、炎症细胞浸润心肌组织，导致心肌缺血坏死，发生心血管疾病。Hammadah等[7]研究显示，冠心病患者在精神应激后炎症因子如白细胞介素-6、单核细胞趋化蛋白-1和基质金属蛋白酶-9水平升高，但冠心病患者静息和应激后的炎症因子水平均与MSIMI的发生无明显关系，即精神压力引起的炎症水平升高与心肌缺血无明确关系。这可能与该研究给予的精神应激时间短、刺激弱有关系；也有可能与应激时，机体HPA活性增强，释放皮质醇有抗炎效应有关，Lundberg等[8]研究表明冠心病患者精神应激后基质金属蛋白酶-9水平与皮质醇存在负相关。综上研究结果，炎症相关因子与MSIMI的关系仍有待进一步探索。5.血小板活性:血小板适度激活有利于机体发挥凝血、止血的功能，而当血小板异常激活时，则会引发多种心血管疾病。例如，冠状动脉斑块破裂时，血小板过度激活、聚集致使血栓形成，发生急性冠状动脉综合征[9]。近期研究显示，精神压力刺激亦可引起血小板激活，且与MSIMI的发生有密切关系，Jiang等[10,11]通过对稳定性缺血性心脏病患者在精神压力刺激前后的血小板活性进行评估，发现精神压力引起的血小板动态变化增加了MSIMI的发病率。Grignani等发现抗血栓药物双嘧达莫可减少精神压力后血小板的聚集。故MSIMI与血小板活性的密切关系可能原因为：精神压力刺激时，肾上腺素大量释放诱发血小板激活；或血管收缩，血液剪应力增加，导致血小板活性增高，冠状动脉微循环短暂缺血，发生MSIMI。6.基因多态性：遗传因素是心血管疾病、精神心理疾病发病的重要原因之一，并且与个体对精神压力刺激的反应也有密切关系。例如，5-羟色胺转运体基因（SLC6A4）多态性与人类情绪调节有关，S等位基因携带者在精神压力应激下引起了更严重的恐惧和焦虑。Hassan等[12]发现ADRB1基因多态性与MSIMI有密切关系，ADRB1Ser49等位基因纯合子冠心病患者MSIMI的发生率是Gly49等位基因携带者的3倍。关于脑源性神经营养因子（brainderivedneurotrophicfactor,BDNF）Val66Met单核苷酸多态性的研究显示，BDNFMet/Val携带者具有较高的认知和精神障碍发作率及冠心病发病率[13,14]。二、MSIMI的临床特点及预后（一）MSIMI的特点了解MSIMI的临床特点将有助于临床医生早期识别MSIMI患者并及时进行治疗。1.抑郁或焦虑：抑郁、焦虑为冠心病发病的危险因素，加重冠心病的进程，影响冠心病预后。冠心病合并抑郁或焦虑的患者在精神压力应激后，MSIMI的发生率较高。2.脑功能:大脑中负责情绪、记忆和应激反应的一些区域（内侧前额叶皮层、岛叶和顶叶皮层）可影响心血管系统的调节。精神压力应激时，大脑功能变化与MSIMI的发生有关。研究显示，与没有抑郁的冠心病患者相比，冠心病合并重症抑郁患者，在精神压力刺激后，大脑顶叶皮层活动增加[15]。另一项研究表明，精神压力引起的血管收缩与脑功能调节有关，压力增加了岛叶和顶叶皮层的激活，却减少了内侧前额叶皮层的激活[16]。3.心脏标志物：心脏标志物的变化可能与MSIMI有关。高敏心肌肌钙蛋白I（highsensitivecardiactroponinI,hs-cTnI）是心肌梗死或心肌损伤的指标，与精神应激引起的心肌缺血有关。研究显示与不合并MSIMI的冠心病患者比，冠心病合并MSIMI患者血清中hs-cTnI水平较高，且精神应激后N末端B型利钠肽原和平均收缩压升高[17]。大量研究表明，心肌组织缺氧可导致B型利钠肽（B-typenatriureticpeptide，BNP）升高。通过对例标准无创压力试验合格患者的荟萃分析，BNP水平升高可能是心肌缺血的标志[18]。4.其他因素：心理应激后，左心室功能障碍严重的冠心病患者MSIMI的风险高于左心室功能正常患者[19]。在静息状态和精神应激后30min分别检测心率与收缩压的乘积和外周动脉张力（peripheralarterialtension，PAT），发现较高的血流动力学和血管收缩反应是MSIMI的高危因素[20]。（二）预后多项随访研究表明，MSIMI增加冠心病患者不良心血管事件（majoradversecardiacevents，MACE）的风险。Sun等[21]发现左心室射血分数对心理应激的反应增加未来MACE的发生率。对稳定性冠心病患者静息和精神压力后，用组织多普勒成像检测二尖瓣环速度，包括舒张早期速度（e）、舒张晚期速度（a）和收缩速度（s），经过6年随访，结果显示精神压力引发e和/或s下降较明显的患者发生MACE的风险增加[22]，此外Ersb?ll等[23]亦证明了s、a和eas指数[e/（a×s）]是冠心病患者发生MSIMI的独立危险因素。三、MSIMI的诊断和治疗方法1.诊断：实验室条件下，给予患者精神压力刺激，如心算、公开演讲、镜描、色卡等，满足下列指标时，则诊断为MSIMI：（1）新发室壁运动障碍，或原有室壁运动障碍进一步恶化；（2）左心室射血分数降低≥5%或8%；（3）2或2个以上导联中至少3次心搏连续出现ST段降低≥1mm。此外，可通过单光子发射计算机断层成像观察精神压力测试前后心肌灌注缺损程度。PAT也可用于MSIMI的诊断，当脉搏波振幅较基线降低≥20%时，PAT检测到的外周血管收缩与MSIMI相关。血清中hs-cTnI、BNP水平检测也具有一定的前景，但尚未作为诊断标准。故MSIMI的检测方法仍需不断探索和完善。2.治疗：MSIMI的治疗主要包括心理治疗和药物治疗。心理治疗：一项包括27项研究的荟萃分析表明，放松疗法可促进心肌缺血的恢复，降低心血管事件的复发率[24]。正念疗法有助于冠心病患者放松情绪，改善抑郁和愤怒等心理状态。药物治疗：由于MSIMI的机制仍不确定，目前仍缺乏有效的MSIMI靶向性药物。现有与MSIMI相关治疗的研究，主要涉及的药物有：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂艾司西酞普兰、β受体阻断剂、阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)。研究显示通过6周艾司西酞普兰治疗，可显著降低MSIMI发病率[25]。早期有研究者发现美托洛尔可降低心肌耗氧量，从而降低MSIMI的发生率，但该研究纳入美托洛尔组的患者仅19例，缺乏说服力。对急性心梗病史患者的研究发现，与美托洛尔比较，阿替洛尔能有效防止精神压力引发的交感神经活性增高及迷走神经活性降低，可能与阿替洛尔对β1肾上腺素受体的作用较美托洛尔强有关[26,27]。此外，阿替洛尔还能降低精神应激后不稳定性心绞痛患者的左心室射血分数和心室壁功能障碍，钙离子拮抗剂硝苯地平也有同样效果。阿司匹林是一种抑制血小板聚集、预防血栓形成的药物。健康受试者接受阿司匹林治疗后，精神应激后的血管性血友病因子抗原反应明显降低。Ramadan等[28]探讨ACEI在冠心病患者中的作用，患者例，其中使用ACEI治疗例，MSIMI发生率为13%，未使用ACEI的患者MSIMI发生率为24%。综上所述，MSIMI的发病率高，预后差，而MSIMI的具体机制仍未明确，诊断方法仍有待改进，且治疗仍处于探索期，急需引起广大心血管科医师的转载请注明：http://www.galanzweibolu.com/xjbzlyy/6405.html
