心脏手术围术期出血的Universal定义和欧洲冠脉旁路移植术（E-CABG）出血程度分级
医院
众所周知，心脏手术存在大出血的风险。尽管存在不同的出血评分系统，但目前对出血的评估仍然缺乏统一性，既有评分系统的可靠性也尚不确定。Anesthesiology杂志在年12月发表的一项“心脏手术中规避输血（TACS）试验”的子研究中比较了Universal定义和E-CABG分级这两种公认的出血评分系统。
背景
围术期大量失血是心脏手术常见且重要的并发症，作为心脏手术临床试验中的一项观察指标，如何对其进行评定存在很大的差异。而临床试验中需采用统一的评分方法才有助于对终点事件评价的标准化，为不同的临床试验提供一致性，并有助于试验间矛盾结果的解读，促进循证。
最近提出了两项得到公认的心脏手术失血评分，即围术期出血的Universal定义和欧洲冠脉旁路移植术（E-CABG）出血程度分级（表1）。Universal定义是基于术中至术后第一天的9项重要临床事件，旨在对大出血的辨识，不涉及出血原因和临床处理策略；E-CABG分级则是基于从术中至出院期间用于间接定量围术期失血的干预措施，即血制品输注及再次开胸止血。
由于围术期出血的精确定量是难以实现的，且可能呈持续隐匿性出血，直至出现血流动力学或实验室参数的变化。因此，上述评分均采用多个项目对出血进行分级，而不是依赖于直接观察失血量。由于采用多个项目的组合来构建出血的概念，这些评分在用于临床试验之前需要进行评估和比较以验证其有效性。
此前并没有将Universal定义和E-CABG分级进行过比较，因此在TACS试验中设计了这项阶梯设计随机对照试验，在12个中心进行床旁检测（POCT），比较Universal定义和E-CABG分级量表的内容、结构和效标效度。
方法
研究采用TACS试验中前瞻性收集的数据，包括年10月6日至年5月1日期间在加拿大12个研究点接受择期、限期和急诊心脏外科手术的所有患者，样本量为例。如在研究期间再次接受需要进行体外循环的其他手术，则仅使用第一次入院的数据。
主要结局是28天的院内全因死亡率。在TACS试验中对出血的评分使用的是Universal定义，但可以使用已在数据库中收录的变量进行E-CABG分级。其他重要事件包括28内的急性肾损伤、败血症、胸骨感染、心肌梗死、再次探查止血，及脑血管意外。
根据既往文献，选择纳入风险调整模型的重要混杂因素，包括人口统计学资料（年龄，性别）、手术紧急性（择期，限期，急诊）、再次手术、术前主动脉内球囊反搏、术前血红蛋白浓度、术前肾功能不全、糖尿病、心外动脉疾病（卒中，短暂性脑缺血事件或外周动脉疾病）、慢性阻塞性肺病、冠状动脉疾病、肝病、心衰、高血压，及手术复杂性。手术复杂性分为简单（独立CABG或单瓣手术）或复杂（所有其它手术）。
采用描述性统计（平均值，标准差，中位数，四分位数范围，计数，比例）描述队列整体特征；根据主要结局的发生与否进行分层，由Universal定义和E-CABG分级数据描绘。Universal定义和E-CABG分级均为有序分类变量，得分增加对应严重程度级别增加。统计显著性定义为双侧P值小于0.05。所有统计分析均使用SAS9.4（SASInstituteInc.，USA）进行。
内容效度
评价Universal定义和E-CABG分级中的各个评分项目，包括被纳入一项评分而未被纳入另一项评分的项目在失血程度分类中的作用，从而评价该评分体系是否包含了所有重要组分。其中，胸管引流一项较为特殊，因其在Universal定义中能够独立提高出血严重程度等级，从而可能导致Universal定义和E-CABG分级之间的差异。采用Spearman统计显示两个评分之间的相关性。
结构效度
指评分体系是否能捕获其目标测量现象，即假设Universal定义和E-CABG分级能够量化围术期失血，则其表现是否与预期一致。本研究考察了已知具有较高失血可能的手术类型如复杂和再次手术，是否与更高的Universal定义和E-CABG分级相关。
效标效度
指评分与重要结局的相关程度，本研究中考察了经评分评估得到的失血严重程度得增加是否与后续事件，如死亡率增加相关。采用多变量逻辑回归模型测量了Universal定义和E-CABG分级与院内28天全因死亡率之间的调整相关性。
构建嵌套模型。模型1：为基线模型，仅包含从文献中获取的简单预测变量。模型2：在模型1的基础上加入Universal定义。模型3：在模型2的基础上再加入主要围术期并发症作为预测变量。模型4：在模型1的基础上加入E-CABG分级。模型5：在模型4的基础上再加入主要围术期并发症作为预测变量。采用Hosmer-Lemeshow统计检验模型校准，使用ROC曲线下面积来检验辨别力。
使用SAS9.4，Glimmix过程创建分层模型。将Glimmix过程的输出数据用于获取每个模型ROC曲线和曲线下面积，比较模型之间曲线下面积的差异。
结果
主要结局为28天住院全因死亡率，共计（2.6％）例。按死亡率分层的患者特征见表2。计算例（98.4％）患者的Universal等级，其中例（2.3％）死亡；例（99.3％）患者可计算E-CABG分级，其中例（2.6％）死亡。
内容效度
Universal定义和E-CABG分级适度相关（Spearmanρ=0.78，P0.）。当使用E-CABG分级时，只有名（12.4％）患者被分类为较严重的出血（2级或3级），而采用Universal定义，则有名（23.8％）患者被分类为较严重的出血（3级或4级）。分析两个量表中的各个项目以解释这种差异。总共有例（11.9％）患者按E-CABG分级为严重程度较低的出血（E-CABG0级和1级），但通过Universal定义归类为严重程度较高的出血（Universal3级和4级）。在这些个体中，名（81.7％）患者仅因胸管引流量多而被Universal定义归类为较严重的出血。单独因胸管引流量而被归类为较高严重程度出血类别的患者死亡风险较低，这些患者中有9％（n=6）死亡。相比之下，采用Universal定义除胸管引流以外的因素而被分类为较高严重程度的患者死亡率要高得多，为12.6％（n=）。Universal定义归类为较低严重程度出血（0级至2级）的患者，采用E-CABG分级不会被归类为较高严重程度出血（2级和3级）。
结构效度
在两个评分系统中，出血严重程度增加的类别含有更多的复杂和再开手术（图1）。
效标效度
当任一评分显示失血严重程度分级增加时，死亡率也相应增加（图2）。在未经校正的逻辑回归分析中，Universal定义和E-CABG分级增加与死亡率增加相关（表3）。当用作死亡率的唯一预测因素??时，Universal定义和E-CABG分级的辨识度没有差异，Universal定义的曲线下面积为0.84（95％CI0.81-0.87），E-CABG分级的曲线下面积为0.85（95％CI0.82-0.88），P=0.25。经校正后分析结果类似。
在包含除出血或其他并发症外的重要混杂因素（模型1）的分层逻辑回归模型中，预测28天住院全因死亡率的曲线下面积为0.84。在模型2中，添加了Universal定义，曲线下面积增加到0.91。在模型3中，进一步增加其他重要的并发症使曲线下面积增加到0.94。将E-CABG分级加入模型1作为预测因素，同样将曲线下面积增加到0.92。使用E-CABG分级的模型中进一步增加其他重要并发症使曲线下面积增加到0.94。在每个模型中，出血严重程度无论是通过Universal定义还是E-CABG分级评估，与28天的住院全因死亡率均显示出统计学上的显著相关性。
结论
本研究结果显示Universal定义和E-CABG分级在出血评估准确性中均表现良好，具有内容、结构和效标效度的证据，可作为临床试验中的观察指标。尽管两种方法有不同的优势，但鉴于Universal定义在围术期能捕捉到更多的临床相关事件，故认为Universal定义可能具有更好的测量特性。
讨论
围术期出血的Universal定义已在多个样本中进行过研究。曾在一个名患者的单中心成人欧洲心脏手术数据库中进行了测试，结果显示，其等级增加与30天死亡率独立相关。在芬兰的名患者的机构心脏手术数据库中进一步验证，分级增加也与较差的即时和远期结局显著相关。
E-CABG分级也已在多个样本中进行了研究。医院数据库的例患者样本中进行了评估，E-CABG严重程度分级增加与较高的院内死亡率和不良事件独立相关。在一项来自6个国家（英格兰，芬兰，法国，德国，意大利和瑞典）的16个中心名患者的前瞻性研究中，将包括E-CABG分级和Universal定义在内的6项不同的出血评分进行了比较。E-CABG分级和Universal定义均显示出良好的辨识和预测能力，且具有良好的预测死亡率、卒中、急性肾损伤和胸骨感染的曲线下面积。
此项研究进一步提供了有力的证据支持在临床试验中使用这两项评分。但两者存在一些关键的差异。在出血等级较高的复杂手术和再次手术中，认为Universal定义和E-CABG分级表现相似。就内容效度而言，当将患者归类到既定出血严重程度类别时，Universal定义能够捕捉到更多的出血相关事件。E-CABG分级则由于评分项目几乎完全是输血量，故可以更好地获得输血需求增加的不良影响。Universal定义除评估输血量外，还可通过某些事件如接受重组活化VII因子，捕捉到大量失血相关的凝血病。因此，虽然两个评分有部分重叠，但两者能分别获取与大出血相关的略微不同的某些方面。
另外要注意的是，初始血红蛋白浓度较低的患者比血红蛋白浓度较高的患者更倾向于接受红细胞输注。由于红细胞输注量是两个评分的主要组成部分，故在研究中应控制患者的血红蛋白浓度基线。其他血制品输注亦如此。
尽管E-CABG分级包含的评分项少于Universal定义，但它们都具有足够的结构和效标效度。有趣的是，胸管引流一项似乎没有显著影响Universal定义的效标效度，后续对Universal定义的修订可能会考虑将该项省略。虽然在其他多项研究中，胸管引流多与死亡率相关，但这些研究均未排除输血或其他重要临床事件（如与持续出血相关的再次手术）的影响。本研究中，在没有其他提示出血的项目存在时，单独的胸管引流与死亡率增加无关。同时存在胸管引流和其他项目提示出血的患者死亡率确实增加，与现有文献基本一致。
此外，围术期出血Universal定义和E-CABG分级的观察时间范围明显不同。E-CABG分级是基于从手术开始的整个住院期间的数据进行评分，而Universal定义仅限于从手术到术后第一天的事件。由于E-CABG分级的评分项主要是输血量，因此在研究后期或与手术无关的事件导致的输血均被评定为出血，从而误与手术相关联。这可能会影响E-CABG分级的结构效度。
通常在试验进行期间，终点越复杂，数据量就越大，数据不完整的风险就越高。一些研究者可能倾向于使用E-CABG分级，因其评分项目较少，数据收集负担小，但数据收集的节省必须与其捕获的出血事件的数量减少进行权衡。在本研究中，Universal定义（3级或4级）评估出现较严重出血的概率几乎是E-CABG分级（2级或3级）的两倍（Universal23.75％vsE-CABG12.39％）。当使用Universal定义时，更大比例的患者被评估为有出血事件，包括严重出血。此外，Universal定义的出血类别中的分布更均匀，这对临床试验样本量计算有影响，提示将Universal定义用作终点，可能需要更少的样本量来证明组间的差异。
虽然我们试图对这两个公认的评分进行全面比较，但依然存在局限性。在评估效标效度时，采用的结局是28天院内全因死亡率，这是基于数据库中既有的数据，但评估不应只限于此。虽然将死亡率限制在28天以内可以将重点放在围术期，但超过这个时间段的死亡率仍然很重要。例如，严重出血事件的并发症包括急性肾损伤，可能对超过28天的患者死亡率存在影响，本研究中缺乏此类数据。此外，在多变量逻辑回归模型中，检验每个出血评分与死亡率的关联，我们将文献中被确认为具有预后重要性的变量作为协变量，其中缺少用于预测心脏手术风险的权威模型EuroSCOREII评分。
点评
在心脏手术中，大量失血是常见和重要的并发症，故无论是在日常手术还是在临床试验中，评估失血量都是极其必要的。然而，即使是经验丰富的人员对出血量的直接估计也通常是不准确且不可靠的。这项研究首次比较了围术期出血的Universal定义和E-CABG出血程度分级，并尝试从大型多中心临床试验的高质量数据库中寻求结构、内容和效标效度的证据。研究结果表明，两者都是有效可行的评分系统，可用作心脏手术临床试验中的出血评定指标。
两个评分系统都被证明了内容、结构和效标效度，功能上有重叠，也有互补。Universal定义能够捕获与手术直接相关的时间段内输血以外的各种出血相关的临床重要事件，并且出血类别的分布更均匀。E-CABG分级主要捕获整个住院期间的输血量，但并不必然与原始手术相关。另一方面，E-CABG分级的各个评分项医院的数据库中收集，对于需要提高资源效率时来说，可显著减轻工作负担。
在评估出血的心脏手术临床试验中采用临床上合理的、一致的终点具有许多优点。这项研究增加了对在心脏手术及研究中使用这两种公认的出血评分的现有证据的支持。在未来临床试验中使用这两项评分系统评估出血量作为客观指标，将有益于心脏手术临床试验的数量持续增长和质量提高。
另外，此项研究对评定量表的检验方法也给我们今后的临床试验设计提供了极具价值的参考。
（翻译徐丽颖）
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