重新考虑心源性休克中的升压药—所有事都应该尽可能简单，但不是更简单
重症行者翻译组吴燕妮
摘要
最近科学声明和出版物推荐，缩血管药物作为大多数心源性休克（CS）病例的一线药物选择，但没有大量的临床证据。指南的一个挑战是推荐的陈述方式可能导致过度简单化复杂的情况。除了急性冠脉综合征合并CS，在血管重建前保持冠脉灌注压似乎是合乎逻辑的，但是应该分析使用缩血管药物后后负荷增加的生理影响。改变CS概念框架，强调炎症和延长的CS带来的其他血管舒张的后果，将原因和结果混在一起。此外，CS的初始原因以及随后对大循环和微循环的影响，存在相当大的患者间差异，因此主张动态的、逐步的、个体化治疗策略。在CS，缩血管药应该仅在经过合理推断、考虑了其他可能的选项后使用，并且应该滴定至合理的压力目标，同时测定心排量和器官灌注。
简介
心源性休克（CS）是一种由于心力衰竭导致的低心排状态，导致威胁生命的终末器官低灌注和缺氧。在急性心肌梗死的情况下，使用缩血管药物以维持冠脉灌注压，作为再血管化前的初始治疗是合理的。然而，CS，发生在很多其他的情况下，包括失代偿性慢性心力衰竭、暴发性心肌炎、心跳骤停后、严重瓣膜性心脏病、右心衰、以及作为肺损伤、脓毒症和其他炎症状态下混合性休克的一部分。在这些情况下，早期使用缩血管药物以维持血压可能不总是最佳的行动方案。
在典型的CS病理生理模式，发生早期的代偿性全身血管收缩以维持血压（BP）和组织灌注。然而，持续的组织缺氧，可能引起炎症和随后改变的血管反应性，可改变病例。因此，药物治疗的选择可能发生变化，从单纯的正性肌力或强心扩血管支持变成正性肌力和缩血管药物的组合。尽管缺乏联合不同药物策略的对比性研究，数个科学协会在高影响期刊推荐单独使用主要为缩血管效应的药物-大多数为去甲肾上腺素作为一线治疗，当低流量状态持续存在，最终会有正性肌力作用。尽管写得很谨慎，这些推荐意图优先考虑压力而不是流量，这可能在一开始能改善BP，但是随后存在恶化的风险。
尽管早期管理的简单信息是可取的，但过度简化存在风险，可能使得治疗不是最理想的，从而影响结局。CS的背景在很多方面是高度异质性的，部分因为从血流动力学障碍发生到启动治疗的延误，可改变临床表现。因此，尽管“一刀切”的方法可能在早期是合符逻辑的，并可能导致在大的人群中有统计学的改善，但是，它不可能被安全的推广到所有情况，并且不能保证每个人都有最佳的（治疗）策略。
这篇综述旨在总结概念性的、病理生理的和治疗的证据，为更加动态的、限定的和个体化方法提供依据，并建议使用基于公认的优先级别的算法流程。
概念观点
使用缩血管药物作为CS的一线选择的推荐归根结底依据一个概念，压力优先于流量，本质上是处理心功能障碍的结果（低血压）而不是基于心功能障碍的原因构建概念模型。基于血压的方法似乎支持对症治疗而不是集中于已被理解和模拟的机制的干预。虽然CS的初始目标是维持冠脉和器官灌注压，但不同情况下介导循环障碍的机制可能不一样。我们提出一个更广阔的概念模型，将组织和冠脉灌注视为低心排的主要作用，而低氧血症、内皮功能障碍、炎症和血管麻痹的对其影响是变化的（图1）。不同因素的相互作用导致原因和结果有复杂的关联，使得对缩血管药物可能有或可能没有反应。
对于初始治疗的推荐是有必要的，但是应该补充具体的集束，要考虑到休克综合征的演变，整合出一个综合的病理生理模型，就像为脓毒性休克制定推荐那样。因为知识是层层而来的，包括以前的概念，CS病理生理的新的看法和发展并没有推翻过去的研究。CO下降伴随器官淤血和低血压仍然是CS的标志性特征，见于急性心力衰竭和休克结合的症状。不明确区分原因、结果和他们之间的时间，不评估CO和组织灌注，用基于血压的表型分类来代替基于血流动力学亚型的经典理论模式，并不是知识水平的进步。
病理生理
心脏的“闹钟”时间
CS是一个有着传统定义的综合征，关键概念在于休克，循环障碍导致氧需求和氧消耗(VO2)之间的严重不平衡。VO2的所有组成部分都有相互作用，以保持VO2接近氧需求。当某一组成部分衰减，其他的会受刺激以代偿。此外，一种适应性变化，称之为“顺应现象”，在氧供应减少时，可能减少氧需求。当休克发生，并且缺氧随时间加重，所有的这些机制会不堪重负。因此，大循环和微循环都将有变化，他们有共同的相互作用。
在早期阶段，微循环和大循环有紧密联系，但显示出，很快，相当比例的患者两者之间可能出现不一致，并且有持续的组织低灌注，即使大循环有所改善。这可能是由于微循环的异质性导致的，毛细血管密度减低、血流局部减少或组织水肿，并且可能导致不可逆的损伤。
随时间过去，在任何休克状态，症状以不同比例的全身炎症反应为主，增加了初始事件的复杂性。因此，适应氧需求的代偿机制可能不那么有效，心肌收缩力、肺功能、微循环和器官功能都有不同的改变。在这些改变上，对血管活性介质和药物的反应可能会明显改变。以个体为基础，基于个体易感性（根据年龄、合并症、基因因素、慢性治疗和器官损害）的炎症反应有相当大的异质性。组织对CS状态的反应也受到病因和休克严重程度、以及发生休克和启动治疗之间的延误的影响。对应激的反应最终包括高血糖、代谢性酸中毒、组织高碳酸血症这些代谢组成部分，增加了症状观察的复杂性。所有的相互作用和复合的异质性提示初始循环障碍和随后的结果的相互影响在个体之间可能差异很大。炎症引起的细胞功能改变和代谢改变可能导致不可逆损伤和细胞死亡伴器官衰竭。
休克的终末阶段，以多器官衰竭为特点，很难将导致对血流动力学治疗反应差的不同机制分开来。因此，休克发生和治疗之间的延迟是临床表现和器官衰竭可逆性的主要决定因素。
血流动力学方面
理论上来说，循环是个闭环系统，有双重能量产生：右室和左室，具有串联和并联的组成部分。这个方法不仅是理论的，自从使用它有效建立起silico循环模型，这个模型常用于教学和设计以及测试人工心脏、人工心脏瓣膜和无创CO评估技术。因此，作为第一种方法，将CS视为一种泵功能障碍是合理的，它具有前向和后向的影响，而不是一系列表型的表现。
泵功能障碍
血流的阻力的传统估算是在床边使用一个换能器，应用欧姆定律（压力=流量*阻力）来进行的，并且假定压力和流量是连续的。这个基础方法无法分析心脏收缩的机械能量如何转化为水（血流）的能量。直觉上，很容易理解，对比其有弹性的（动脉系统），当动脉系统僵硬（固定血管大小和血管张力），心室射血将会更加困难。两心室之间弹性特性的相位相互作用分析由Sunagawa命名为心室-动脉偶联，需要频域模型。任何心室后负荷的下降都有可能改善心室-动脉偶联。因此，心室后负荷最好由动脉总阻抗来评估，等同于时变阻力，主要组成部分为动脉弹性（Ea）和全身血管阻力(SVR)。
长久以来认为，当心室收缩功能严重受限，心室后负荷增加将引起每搏量的快速下降（图2）。如果维持冠脉灌注压总是CS期间的主要目标，后负荷的减少可能改善心室射血，并且有可能减少心肌缺血和器官低灌注。在右心衰和左心衰中，已经提出将降低心室后负荷作为一线治疗。减少SVR和Ea加上潜在的心室收缩功能改善，导致适度的、通常是可以接受的血压下降。这也是研制强心扩血管药物米力农和左西孟旦的基本原理。
当使用缩血管药物如去甲肾上腺素，他们改变收缩功能，从而改变心肌能量需求，如心室压力/容积环和面积所示（图3）。后负荷的增加（Ea斜率的右移）降低每搏量和心室效率。理论上，这可以通过心室弹性斜率（Ev）一定比例左移来代偿，推测有直接或间接的正性肌力作用。已在动物模型或分离的人体组织证实去甲肾上腺素的这种作用。应用去甲肾上腺素后没有出现心率增快，则提示有适度的临床正性肌力作用，但是通常没有像增加后负荷的作用那么明显。再则，它的正性肌作用是不可预测的，并且在衰竭的心脏中（这种作用）似乎有下降。在一项最近的研究中，心肌梗死后头12小时内输注去甲肾上腺素并没有增加CO。无论如何，即使正性肌力作用可能有助于维持每搏量，当衰竭的心室面临增加的后负荷，收缩末上移增加了总的做功，从而增加了心肌氧需求。相反，减少后负荷可能改善心脏储备和心室代谢。此外，LV衰竭时，RV后负荷增加。因为RV是“容量泵”而不是“压力泵”，它不耐受急性升高的后负荷。低氧性肺血管收缩和急性全身炎症可以使RV后负荷升高进一步恶化，去甲肾上腺素治疗也是如此。双心室衰竭可以导致全身血流动力学恶化，合并低灌注和静脉淤血。
心脏功率(CP=COxMeanBP)被公认是代偿或者失代偿心肌病、有或者无CS的最佳的简单预后指标。这提示任何衰竭的心脏都有一个相对有限和不变的CP，根据心肌氧输送和整体（生化和机械）心脏泵效率。对于任何预定水平的CP，增加BP必然降低CO，除非增加BP改善冠脉血流不足或心泵效率（因此CP）。当驱动压（主动脉压-心内压力）增加，冠脉血流可能增加，改善心肌能量平衡。这种改善可以通过提升BP、使心室内压力下降或两者兼有而获得。对于RV，由于冠脉灌注通常存在于整个心动周期，冠脉血流取决于收缩期和舒张期的灌注压。在严重肺动脉高压时，RV冠脉灌注主要发生在舒张期，LV也是。应用升压药使主动脉压力升高可能改善RV冠脉灌注，如果动脉血压升高高于肺动脉压力，并且舒张末RV压力并不成比例的升高。
理论上来说，也可能通过增加前负荷来增加心肌效率（图4）。然而，在衰竭的心脏，理想的前负荷很窄，并且必须谨慎调整，这就要求要有血流动力学评估和连续、独立的BP和CO测量。
前向影响
CP减少会导致即时的不均匀的组织灌注，血管张力介导优先血流调节。心肌、脑、肾脏和肝脏有保护性自动调节机制（图5）。在其他受压力反射和内分泌介质（比如儿茶酚胺、血管加压素和血管紧张素）刺激的器官-靶点，局部血流被重新分布，正如临床医生所见的那样（花斑和冷的皮肤）。组织缺氧和炎症可能改变组织自动调节能力，并且对升压药与压力/血流关系产生未知的影响，这证明了功能性血流动力学的概念。另外，升压药比如去甲肾上腺素以背景依赖方式调节免疫功能，有促进炎症的风险。此外，治疗引起的已经收缩的血管区域的血管收缩可能进一步损害他们的灌注并且导致严重缺血。因为以上所有的论点，在没有对血流动力学和组织灌注有更加深入的了解的情况下，全身使用升压药去恢复不同组织的充足的灌注可能是有害的。
后向影响
CS对LV和RV的后向影响导致主要与“静脉淤血”有关的症状。静脉回流至RV的驱动压是低的(约5mmHg)，因为静脉阻力低，但是必须通过成比例的静脉压力增加以保持RV充盈。在CS中，右房压力的急性升高至15mmHg时，要求组织静脉压力接近20mmHg以维持静脉回流。这个器官中的背景压力可能通过减少灌注压力梯度（全身动脉压力-静脉器官压力），大大的损害其灌注。血路动力学和缺血的结果对于没有抗反流静脉瓣和在收缩期及舒张期同时灌注的器官，比如脑、RV和肾脏，特别重要。如果舒张灌注压降至30mmHg或更低，这个值不足以克服器官的内在阻力，尤其是当器官被不可延伸的浆膜包绕。无顺应性的浆膜限制器官的容量扩张，导致间质压力升高，血管受压。此外，去甲肾上腺素引起的静水压升高与毛细血管渗漏有关，可能增加滤过和间质水肿，如当出现静脉淤血是在肺组织观察到的那样。最后，缩血管药物在组织灌注压中的作用是不可预测的，在小动脉和小静脉上的作用不同，尤其是当有炎症时。
组织影响
在组织水平，循环具有双重功能：从血管中供应氧和营养，转运废物入血，如CO2。这个重要的进程，经过数个世纪的研究，已经被计算出来，用于模拟训练。氧输送是CO乘以动脉氧含量。氧消耗是CO乘以动静脉氧含量差。因此，如果组织灌注需要最低限度的BP，如图5所示，物质转运的关键变量总是流动的。这在微循环水平甚至会变得更加复杂，但至少先考虑改善流量似乎是合理的。增加血压至临床阈值以上已经被证实无效，最近在ICU患者中进行的研究表明，使用缩血管药物升高动脉压没有显示任何获益（生存率或器官衰竭）。
治疗
休克是一种需要治疗的急症，是一种氧供应无法跟上代谢需求的情况。考虑到这种不平衡，可能考虑早期使用减少组织代谢的治疗，可能包括控制体温过高和镇静以减少肌肉和脑氧利用。另外一方面，优化氧输送可能包括纠正贫血、增加氧饱和度、改善组织摄取（通过改善微循环、减少微血栓、炎症和组织水肿），最终，改善心脏泵功能。
由于心脏由两个泵串联而成，需要改善RV和LV功能。最近的关于治疗急性和慢性心衰的建议包括：减少心室后负荷（因此增加CO和减少心肌氧需求）、优化前负荷（增加CO而不改变心肌氧需求）以及考虑使用正性肌力药物（增加CO和心肌氧需求）。最后，升压药可以提升BP，但是通常以降低CO和增加心肌氧需求为代价。因此，根据现有的证据，在代偿或失代偿心衰的任何接管使用使用扩血管药物都是有益的。
CS治疗中缩血管药物的策略，促进了一种以BP为基础的方法，虽然重要，但并不一定反应CO或组织灌注。患者间的重要变异可能限制了刻板地过于简化的治疗方案的应用。升压药可以用于紧急治疗，但可根据个体化治疗策略做出迅速的改进。在一些患者和临床过程中，扩血管药物对于组织灌注可能更加有效，尽管是临时的。鉴于这种复杂性，应推荐考虑到氧利用、心室功能、CO、BP和组织灌注的一种结构化的方法。总的来说，反应组织低灌注的替代测量可包括，血清乳酸浓度升高、动静脉二氧化碳分压梯度升高、皮温下降和低的毛细血管再充盈时间。然而，通过近红外光谱测量或手持视频显微镜、使用皮肤激光多普勒、肌肉氧饱和度可以更加直接的研究微循环，使得可以评估微循环血流、组织氧合和功能性毛细血管密度的变化。
CS的治疗必须在可能的最佳的组织灌注和最低的心肌能量消耗之间取得平衡。已经创建并验证了一套完整的运算方法，但需要数千行代码。图6总结了以上讨论的可能的以流量为基础的方法。急诊治疗策略应该整合不同的项目，考虑“越快越好”对患者结局的影响。这提示，根据合并症和慢性治疗合理化策略，并选择删掉对一些患者潜在效益差的步骤。如果必须使用缩血管药物，应该仅在考虑了其他选择的合理的流程后使用，并且滴定至合理的压力水平，同时测量CO和器官灌注。优化CO和灌注可能包括使用有不同效果的不同的药物，或多或少的结合血管活性和正性肌力特性，如在最近的AHA声明中总结的那样。最佳选择应根据特定患者的CO、BP、组织灌注和潜在风险的平衡，尤其考虑心率、冠脉储备和存在严重的动脉硬化。这种基于逐步分析器官灌注的决定因素的个体化治疗已经显示可以减少特定CS人群的停留时间。在其他类型的休克中，基于氧合目标或乳酸清除率的快速稳定血流动力学（的治疗）也能提高生存率。然而，没有临床证据显示流量导向的方法优于压力为基础的策略。本综述呼吁对比研究。
结论
CS是一种情况复杂的例子，在这种情况下，经验证的生理模型应构建临床推理过程。目前过于依赖全身一线升压药治疗的范式没有充分考虑到所有收集到的考虑心肌供应/需求平衡和组织灌注的证据。这种简单的方法在CS中可能对于很多患者来说，过于简单，可能可按照逐步的、动态的和功能性的方法进行测试，包括大体的和微循环评估。
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