11月1日，国际遗传学顶尖杂志《自然·遗传学》（NatureGenetics）的10月刊以长文（Article）形式在线发医院皮肤性病科杨勇、林志淼课题组与清华大学谭旭课题组合作的研究成果，题为“StabilizingmutationsofKLHL24ubiquitinligasecauselossofkeratin14andhumanskinfragility”。该研究在国际上首先确定了遗传性大疱性表皮松解症（EB）的一种新致病基因KLHL24及其全新发病机理。同时，该研究发现KLHL24是皮肤结构分化形成及蛋白代谢稳态的重要调节基因，揭示了皮肤角蛋白泛素化的信号传导通路，为角蛋白异常性疾病治疗提供了新途径。国际审稿人对该论文做出了高度评价，认为是“该领域最为激动人心的工作，对于未来的研究影响深远”。论医院皮肤性病科杨勇及清华大学谭旭，医院林志淼、冯程，及清华大学李硕为共同第一作者。
图1.皮肤结构蛋白
我们的皮肤并不是由角质形成细胞简单堆砌在一起的，而是由很多结构蛋白像钢筋筑成大楼一样把我们的细胞和细胞，以及细胞与真皮基质连接起来（如图1）。当这些结构蛋白出现异常时，正如一栋钢架质量不好的大楼，遇到大风或者低强度地震便容易坍塌一样，轻度外力即能引发皮肤出现大疱或剥脱、糜烂。遗传性大疱性表皮松解症（epidermolysisbullosa，EB）就是因为基因缺陷，引起结构蛋白代谢异常而发病。九十年代初科学家发现第一个导致该病的基因，迄今已有十八个致病基因陆续被发现。任何一个致病基因发生缺陷，都会导致一种亚型的EB。本次杨勇、林志淼课题组和谭旭课题组合作发现的是该疾病的第十九个致病基因KLHL24，或者可以说是第十九种EB亚型。
EB患者从出生开始皮肤即如蝴蝶翅膀般脆弱，因此也称“蝴蝶宝贝”。对正常皮肤来说耐受的轻微摩擦就会导致皮肤起水疱、出现伤口和其它并发症。有的“蝴蝶宝贝”儿童在手指皮肤破损时，没有把指头分开包扎，手指并在一起，由于皮肤修复过程中会倾向于最短途径，损伤破口的相邻手指会长在一起。在睡觉时，人类的手指处于自然弯曲状态，如不经干涉，手指便会蜷缩在一起，影响骨骼发育，造成完全残疾。“蝴蝶宝贝”们每天都生活在皮肤损伤的剧痛中，因此也是公认的人类罕见病中最痛苦的疾病之一（如图2）。他们的皮肤反复损伤将导致严重并发症，如食道粘膜狭窄、手指并指挛缩、角膜瘢痕化导致眼睛失明等。本病具有很高的致残率及致死率，是皮肤科最严重的遗传病，且目前尚无安全有效的根治方法。
图2.EB患者的临床照片
突破作为国内最大的EB诊疗中心，医院皮肤性病科常规开展大量EB患者的基因分型和产前诊断工作。在这次发现第十九个EB致病基因的遗传学研究过程中，杨勇、林志淼课题组发现这种全新EB类型是由于泛素化连接酶编码基因KLHL24的起始密码子突变导致。起始密码子突变导致KLHL24编码蛋白从下游第29个密码子开始翻译并丢失N端的28个氨基酸。通过与清华大学谭旭课题组合作研究发现，突变后KLHL24截短蛋白因自身泛素化程度下降而更加稳定，从而导致大量正常的皮肤角蛋白14被KLHL24泛素化降解。角蛋白14是维持表皮细胞结构稳定的重要骨架蛋白，大量被降解后将导致表皮细胞连接功能减弱，皮肤脆性增加（如图3）。换言之，课题组发现，因为基因缺陷而表达了一个异常的KLHL24截短蛋白，变成了破坏正常皮肤结构蛋白的“杀手”，“蝴蝶宝贝”本身生产的正常结构蛋白被这个“杀手”“杀死”了。
图3.KLHL24突变所致EB的发病机理示意图（汪慧君提供）
该研究首次探明了皮肤角蛋白泛素化的一个重要通路，开拓了皮肤损伤修复与泛素化关系研究新领域。此外，将来对KLHL24蛋白进行改进，或有望用它来泛素化并降解异常结构的角蛋白，让正常的角蛋白发挥功能，从而治疗一些角蛋白缺陷的疾病，为角蛋白异常导致的疾病治疗开辟全新途径。医院皮肤性病科杨勇、林志淼课题组长期致力于遗传性皮肤病致病基因、发病机理及治疗的研究，这是该课题组确定的第7种遗传性皮肤病的发病机制。课题组该项工作得到了国家杰出青年基金（杨勇）、国家自然科学基金优秀青年基金（林志淼）、北大-清华生命科学联合中心（杨勇、谭旭）、北京市科技新星（林志淼）等课题资助。上海德博蝴蝶宝贝关爱协会（NGO组织）在该研究中给予大量支持和帮助。论文链接：
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