心房颤动患者抗心律失常药物使用及安全性分析
作者：何榕杜昕刘书旺孙丽杰李燕曾辉李艳莹孙超张媛马长生高炜
文章来源：中华心血管病杂志,,44(11)
摘要
目的
了解国内心房颤动患者中抗心律失常药物使用情况并评价其安全性。
方法
选取年1月至年12月中国心房颤动注册研究中曾使用抗心律失常药物治疗的心房颤动患者例，调查胺碘酮、普罗帕酮、索他洛尔和莫雷西嗪的使用情况，对患者进行定期随访，记录停药及不良反应。
结果
所有使用抗心律失常药物的心房颤动患者中，例(64.3%)服用胺碘酮，例(31.1%)服用普罗帕酮者，服用索他洛尔和莫雷西嗪者仅有例(3.7%)和34例(0.8%)。服用胺碘酮的患者合并冠心病[13.5%(/)比7.4%(93/),P0.]、非缺血性心肌病[3.1%(78/)比0.7%(9/)，P0.]和心力衰竭[4.0%(/)比1.4%(17/,P0.]的比例明显高于服用普罗帕酮患者。
服用胺碘酮、普罗帕酮、索他洛尔和莫雷西嗪的心房颤动患者随访24个月过程中停药比例分别为28.8%(/)、25.1%(/)、14.2%(21/)和32.4%(11/34)。
停用胺碘酮的患者中，例(75.7%)为遵医嘱停药，例(17.0%)为自行停药，22例(3.0%)因药物无效停药，仅有32例(4.3%)因出现不良反应停药。出现胺碘酮不良反应的患者中，18例(56.3%)为甲状腺功能异常，4例(12.5%)出现心动过缓，2例(6.2%)出现间质性肺炎及肺间质纤维化，消化道反应、皮疹、转氨酶升高等均为散发病例。
结论
我国心房颤动患者中胺碘酮和普罗帕酮是使用最多的抗心律失常药物，医生对于抗心律失常药物处方较规范，基本符合指南推荐；抗心律失常药物治疗中也存在很高处方停药率，反映当前心房颤动治疗领域仍然缺乏理想药物。临床试验注册 中国临床试验注册中心，注册号ChiCTR-OCH-。
心房颤动(房颤)是临床上常见的心律失常，流行病学调查显示房颤患者发生卒中、心力衰竭以及死亡的风险明显高于非房颤患者。在房颤的治疗领域，对于反复发作的症状性房颤，抗心律失常药物治疗仍然是指南推荐的一线治疗方案。然而，医院使用抗心律失常药物治疗房颤的情况及药物安全性，目前尚缺乏大规模调查研究。
普罗帕酮、胺碘酮、索他洛尔和莫雷西嗪是临床常用的房颤一线治疗药物。本研究旨在了解国内房颤患者中上述4种药物的使用情况，科学、客观地评价药物安全性，为房颤患者药物治疗策略的制定提供循证医学证据。
资料与方法
1.研究对象：
选取年1月至年12月中国心房颤动登记研究(Chineseatrialfibrillationregistry,CAFR)中曾使用抗心律失常药物治疗的心房颤动患者共例。
入选患者来源于参与CAFR研究的北京市32家医院，医院20家，一、医院12家。入选标准为年龄18岁，近6个月内有确切的心电图或者24h动态心电图记录的心房颤动患者。
排除标准包括：可逆原因引起的一过性房颤；合并其他疾病，预期生存时间1年；合并瓣膜疾病，以及任何瓣膜中度到重度狭窄或关闭不全。
患者入选时即收集其一般临床资料、判定房颤类型以及是否合并高血压病、糖尿病、脑血管病、心力衰竭、冠心病、非缺血性心肌病等病史，检测血常规、血生化和甲状腺功能，超声心动图检查了解心脏结构和功能情况。
初发房颤定义为首次出现的房颤，无论其有无症状和能否自动复律；阵发性房颤指能自行转复，持续时间7d的房颤；持续性房颤指持续时间≥7d的房颤，一般不能自行转复。本项目在医院伦理委员会审查通过，符合临床研究伦理要求。
2.抗心律失常药物分类及随访：
记录所有房颤患者口服抗心律失常药物以及伴随药物的使用情况，根据国际抗心律失常药物分类标准进行分类，主要包括Ⅰc类抗心律失常药物普罗帕酮、莫雷西嗪及Ⅲ类抗心律失常药物胺碘酮、索他洛尔。
患者入选后第3、6、12、18和24个月及以后每12个月进行定期门诊随访。记录患者药物使用情况、有无药物不良反应、临床事件以及随访期间是否曾进行心律失常的器械治疗(包括起搏器及导管消融术)；记录患者是否停用抗心律失常药物以及停药原因；定期复查心电图、动态心电图、血生化、甲状腺功能、胸片或肺部CT，评估抗心律失常药物使用安全性，主要包括：
(1)是否有新发心律失常发生；
(2)其他脏器损害情况，包括消化道反应或症状、肝功能异常、甲状腺功能异常(胺碘酮组)、肺脏损害(胺碘酮组，胸片或CT证实)以及其他判定与药物相关不良反应。
3.统计学分析：
采用SPSS13.0统计软件进行数据分析。正态分布检验结果显示研究数据符合正态分布，连续变量组间比较采用独立样本t检验及方差分析；分类变量组间比较采用卡方χ2检验。P0.05为差异有统计学意义。
结果
1.各种抗心律失常药物使用情况及对比：
年1月至年12月入选中国房颤注册研究的患者共例，其中曾使用抗心律失常药物治疗的患者共例(38.6%)。其中以服用胺碘酮者最多，共例，占使用抗心律失常药物治疗患者64.3%；服用普罗帕酮者例(31.1%)；服用索他洛尔者例(3.7%)；服用莫雷西嗪的患者最少，共34例，占使用抗心律失常药物治疗患者0.8%。
2.使用不同抗心律失常药物治疗的房颤患者临床特征（表1）：
所有使用抗心律失常药物治疗的患者中，年龄75岁的患者占89.4%，男性患者占65.3%。比较使用抗心律失常药物治疗患者的房颤类型，发现使用抗心律失常药物治疗的患者中66.7%为阵发性房颤，29.3%为持续性/永久性房颤，仅4%为初发房颤。
使用胺碘酮、普罗帕酮、索他洛尔和莫雷西嗪的房颤患者其合并高血压(分别为54.8%、51.5%、44.6%和47.1%)、糖尿病(分别为14.8%、13.3%、19.6%和20.6%)和脑血管疾病(分别为10.6%、10.7%、12.2%和11.8%)的比例差异无统计学意义；但在使用胺碘酮和索他洛尔治疗的房颤患者中，其合并心力衰竭(分别为4.0%和6.1%)、冠心病(分别为13.5%和17.5%)和非缺血性心肌病(分别为3.1%和2.0%)的比例明显高于使用普罗帕酮治疗的房颤患者合并心力衰竭(1.4%)、冠心病(7.4%)和非缺血性心肌病(0.7%)。
3.抗心律失常药物的安全性分析：
在使用抗心律失常药物治疗的房颤入选患者中，随访观察药物使用情况及停药原因。随访3、6、12、18及24个月后，使用胺碘酮的房颤患者中共有例患者先后停药，占使用胺碘酮患者总数28.8%；例(25.1%)使用普罗帕酮的房颤患者先后停药；使用索他洛尔的房颤患者中共有21例(14.2%)先后停药；使用莫雷西嗪的房颤患者较少，随访过程中共有11例患者(32.4%)先后停药（表2）。
胺碘酮停药原因，遵医嘱停药的患者占75.7%(例)，因出现不良反应停药的患者占所有停药者4.3%(32例)，因药物无效停药者占3.0%(22例)，自行停药的患者占17.0%(例)。
因不良反应停药的患者中，18例出现甲状腺功能亢进/低下，占停药患者总数56.3%，4例出现心动过缓(12.5%)，2例出现胺碘酮严重不良反应间质性肺炎及肺间质纤维化(6.2%)，其他如纳差(1例，3.1%)、皮疹(2例，6.2%)、头晕(1例，3.1%)、胃肠道反应(2例，6.2%)、哮喘(1例，3.1%)、转氨酶升高(1例，3.1%)等均为散发病例。
讨论
本研究对中国房颤注册研究中曾经应用抗心律失常药物治疗的患者进行分析，首次全面了解国内房颤患者中抗心律失常药物使用情况及其安全性。结果发现胺碘酮和普罗帕酮是国内房颤患者最常使用的2种抗心律失常药物，使用胺碘酮的患者其合并器质性心脏病和心力衰竭的比例明显高于普罗帕酮；房颤患者在使用抗心律失常药物治疗过程中均存在较高的停药率，停用胺碘酮的患者中绝大部分是医生处方停药，仅有少数患者因为出现明显不良反应而停药。
随着导管消融技术的进步，房颤指南的更新中提出导管消融可以作为部分阵发性房颤患者的初始治疗，然而对于大部分症状明显的房颤患者而言，抗心律失常药物治疗仍然是指南推荐的一线治疗方案。
本研究所选数据库中的房颤患者接近40%曾经使用抗心律失常药物治疗，绝大部分抗心律失常药物用于年龄75岁的患者，且房颤类型以阵发性房颤为主。这些结果表明在中国的房颤患者中抗心律失常药物仍然是一线治疗方案。
年轻的阵发性房颤患者症状往往更明显，这些患者是房颤指南中推荐使用抗心律失常药物治疗的主要目标人群，而我们的调查结果显示抗心律失常药物治疗也主要应用于阵发性房颤患者中，与指南推荐一致，表明在中国的房颤患者中抗心律失常药物的使用适应证掌握规范。
在抗心律失常药物的具体选择方面，美国心脏病学学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/欧洲心脏病学学会(ESC)年联合制定的房颤治疗指南以及随后至年的指南更新中，对于无器质性心脏病的房颤患者推荐氟卡尼、普罗帕酮和索他洛尔为维持窦性心律的一线用药，而胺碘酮仅作为可选择的替代药物；对于合并有心力衰竭、高血压合并左心室肥厚的患者胺碘酮为维持窦性心律的一线用药；对于合并冠心病的患者推荐索他洛尔和多菲利特为一线用药。
本调查结果显示，在我国房颤患者中胺碘酮和普罗帕酮的处方率最高。胺碘酮主要应用于合并有心力衰竭和器质性心脏病患者，普罗帕酮则更多地应用于无器质性心脏病患者，应用索他洛尔的房颤患者合并冠心病的比例也高于胺碘酮和普罗帕酮。
这些结果表明在抗心律失常药物的具体选择方面，我国医生的处方较规范，符合指南要求。与我们的调查结果相似，在欧美和中国台湾的房颤患者中，胺碘酮是使用率最高的抗心律失常药物，部分指南推荐胺碘酮应作为二线治疗药物的房颤患者依然处方了胺碘酮，这表明不同的医生对于房颤治疗指南的理解和执行还存在一些差异。
对于氟卡尼、多菲利特、决奈达隆等抗心律失常药物，尽管指南中推荐可以作为房颤患者抗心律失常药物治疗的选择，但是不同地区的药物供给不同导致使用情况差异较大，美国的调查中使用率不到1%，丹麦患者中氟卡尼使用率为2.4%，而中国台湾患者中则没有上述药物处方。同样，这些药物在国内很难获得，从而限制了中国大陆患者的使用。
对于所有抗心律失常药物而言，限制其使用的最大原因来源于其潜在的不良反应。大部分抗心律失常药物都有致心律失常作用、负性肌力作用和负性传导作用。像胺碘酮这样的抗心律失常药物还有甲状腺功能异常、肺间质纤维化、肝功能损害以及神经、眼睛和皮肤改变等不良反应。
因此，年美国ACC/AHA制定的房颤治疗指南中也特别提到在开始抗心律失常药物治疗之前需要评估使用抗心律失常药物的风险(ⅠC)，考虑到胺碘酮潜在的毒性，只有在其他抗心律失常药物无效或禁忌，并且评估了相关风险后才开始使用。
在本研究随访过程中，发现使用抗心律失常药物治疗的房颤患者中，这4种抗心律失常药物都存在较高的停药率；分析停用胺碘酮治疗的原因，发现绝大部分是医生处方停药，只有少数是由于出现副作用停药。这些结果反映了医生对使用抗心律失常药物治疗可能出现潜在不良反应的担忧。
与本研究结果相似，美国的调查结果也发现即使是在年龄65岁且没有器质性心脏病的房颤患者中，抗心律失常药物的停药率也超过40%，而且存在频繁换药的情况。这些结果表明，在房颤的药物治疗领域目前仍然没有理想的抗心律失常药物。
一些新型抗心律失常药物，如维纳卡兰等，主要作用于心肌细胞的Kv1.5离子通道，抑制心房组织的复极过程。其作用具有心房选择性，副作用发生率相对较低，安全性较好，而且有研究结果显示维纳卡兰可以安全地应用于合并缺血性心脏病的房颤患者，有一定应用前景。
总之，目前在我国房颤患者中胺碘酮和普罗帕酮是使用最多的2种抗心律失常药物，医生对于抗心律失常药物的处方基本符合指南推荐，用药较规范；然而，抗心律失常药物治疗过程中也存在停药率较高的情况，房颤患者的药物治疗领域仍缺乏更理想的药物，期待进一步的新药研发和临床实践。
中国心房颤动登记研究参加单位
中国心房颤动登记研究参加单位(排名不分先后)：首都医科医院，首都医科医院，医院，医院，医院，首都医科医院，首都医科医院，中国医医院，医院，北京医院，医院，医院，医院，医院(医院)，医院，首都医科医院，北京甘家口社区卫生服务中心，医院，首都医院，中国医院，王四营社区服务中心，医院，北京市医院，医院，医院，清华大学医院，北医院，首都医科医院，医院，医院，解放军第三〇七医院，医院
参考文献
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