本文来源：中华心力衰竭和心肌病杂志,,2(2):-.
肥厚型心肌病(hypertrophiccardiomyopathy，HCM)是一类最常见的单基因常染色体显性遗传性心肌病，也是青少年运动性猝死的最常见病因。HCM以不明原因的心室对称性或非对称性肥厚为主要特征，组织病理学改变具有一定的特异性，特点为心肌细胞肥大、排列紊乱以及纤维化。编码肌小节蛋白的基因突变是引起HCM的主要原因，即肌小节性HCM。目前已知导致HCM的突变基因有很多种，其中以MYH7，MYBPC3，TNNT2基因突变最为主要。如今HCM的诊断还主要依赖基因检测、临床表现以及超声心动图检查。对于HCM高危患者，通过基因检测可作出早期诊断，尽早采取相应积极干预手段，避免严重病情的产生。临床表现类似HCM的疾病有很多种，称为HCM拟表型疾病，临床上及时进行相应鉴别诊断对于HCM的精准治疗以及预后是非常重要的。本文对几种常见的HCM基因、临床诊断依据以及HCM拟表型疾病的鉴别诊断的现状做一介绍。
HCM的基因型
近几十年关于HCM分子遗传学的研究已经明确，HCM是一类常见的单基因常染色体显性遗传病，具有明显的遗传异质性，其不同的致病基因可能是导致HCM异质性的原因之一。目前报道已发现近40种基因，多个位点与HCM的发病相关，主要为编码肌小节的结构蛋白基因。以β肌球蛋白重链基因(betamyosinheavychain，MYH7)、肌球蛋白结合蛋白C基因(myosinbindingproteinC，MYBPC3)和肌钙蛋白T(cardiactroponin－T，TNNT2)这三个编码肌小节结构蛋白基因为最主要的致病基因型。前两种是我国HCM患者的主要致病基因，其中MYH7基因主要位于染色体14q12位点，以点突变为主要突变形式。有研究认为相比于其他突变基因，MYH7基因突变几乎完全表现为外显且发生猝死几率高，发病年龄更小，心肌肥厚程度更重，预后差。MYBPC3基因主要位于11p11.2位点，以截短突变为主，发病较晚且预后良好。TNNT2基因位点为1q32，以错义、缺失突变为主，易发心脏性猝死。其他常见的突变基因及其位点可见表1所示。致病基因引发肌节蛋白的改变存在于正常肌小节中，被认为是心脏收缩功能减低的原因，并可引起肌细胞张力增加。因此，研究HCM的致病突变基因十分重要，可以用于疾病的基因筛查。基因检测不仅特异性高，发现存在致病基因的突变即可确诊，有利于尽早对高危患者采取干预措施，同时也可作为与HCM拟表型疾病进行鉴别诊断的依据。
表1肥厚型心肌病常见致病基因及其位点
基因
编码蛋白
染色体位点
几率
MYH7
β肌球蛋白重链
14q12
35%～50%
MYBPC3
肌球蛋白结合蛋白C
11p11.2
20%
TNNT2
肌钙蛋白T
1q32
20%(我国2%)
TPM1
原肌球蛋白
15q22.1
5%
TNNI3
肌钙蛋白I
19q13.2
5%
MYL3
肌球蛋白必要轻链
3p21.3～p21.2
5%
MYL2
肌球蛋白调节轻链
12q23～q24.3
5%
ACTC
α肌动蛋白
11q
5%
CSRP3
肌肉LM蛋白
11q15.1
2%
TTN
巨丝蛋白
2q24.3
0.5%
TNNC1
心肌肌钙蛋白C
3p21.3
罕见
MYH6
α－肌球蛋白重链
14q
罕见
PRKAG2
蛋白激酶A，活动性激酶AMPβ亚基
7q22～q31.1
未知
MTTI
线粒体DNA
线粒体
罕见
HCM的临床诊断
1．体格检查和临床表现：
HCM患者体格检查可无异常发现。心前区检查可显示出明显的胸骨旁心前区收缩期抬举性搏动，颈静脉搏动在收缩早期增强，存在左心室流出道梗阻时减弱。有流出道梗阻患者由于心瓣膜延迟关闭，听诊时会出现第二心音反常分裂。HCM患者中被证实常存在两种杂音。第一种杂音是由于二尖瓣收缩期前向运动(SAM)，导致二尖瓣前叶功能异常，二尖瓣反流引发心尖收缩中期杂音并向腋下放射。这种杂音随着心脏收缩时相变化可能发生变化。第二种杂音是由于血液以湍流形式流经左心室流出道产生，特点为收缩中期粗糙的渐强渐弱型杂音，胸骨左缘下部杂音最响亮。减少前负荷的措施如Valsalva动作，由蹲位变站位等会引起HCM患者杂音强度增加。相反增加前负荷如站位变蹲位或者被动腿抬高等将引起HCM患者杂音强度降低。这也是HCM区别于其他疾病的特征之一。
HCM的临床表现具有异质性。最常见的症状是由于左心室肥厚(leftventricularhypertrophy，LVH)而左心室舒张末压增高造成的呼吸困难。存在左心室流出道梗阻者心肌收缩加强而二尖瓣反流更严重，因而呼吸困难加剧，同时心室壁张力增加导致心肌需氧量进一步增加。心肌细胞排列紊乱和纤维化是HCM患者心室舒张障碍和心律失常的基础，出现室性心律失常后可引发晕厥。合并流出道梗阻者，心肌收缩力增加，流出道压力阶差增大，心排血量不随运动量增加而引发晕厥。HCM最常见的心律失常是阵发性心房颤动，最新研究表明，心房颤动并不是HCM致死性心力衰竭或致命性心律失常性猝死的原因，而心房颤动所引发的栓塞卒中则是HCM死亡的风险因素。HCM伴有阵发性心房颤动的患者经及时有效地抗凝、消融等临床治疗，可预防其血栓栓塞的发生，同时降低阵发性心房颤动转化为持续性心房颤动的可能，预后良好。现今对于HCM伴发心房颤动患者发生血栓的风险预测，仍是需要进一步攻克的难题。需特别注意的是心室颤动等恶性心律失常所引发的心原性猝死可以是HCM的首发症状，可见于青年运动员剧烈运动时。
2．心电图表现：
心电图异常几乎存在于所有HCM患者，其灵敏度高但特异性差。典型心电图表现为LVH和左心房增大。常见心电图表现以T波和ST－T改变发生率最高，大多数HCM患者ST段呈水平压低，压低幅度为0.1～0.5mV；T波倒置1mV，主要表现在Ⅰ、Ⅱ、aVL和V4－6导联；异常Q波也较为常见，主要存在于Ⅱ、Ⅲ和aVF导联，形状深且窄，不具有心肌梗死Q波的动态改变特征，可区别于心肌梗死的病理性Q波。HCM患者还多有P波增宽等表现，提示左心房增大。心电图表现LVH且伴有V4－6导联明显深的倒置T波时，特别要注意心尖部室壁瘤存在；如若V3－5有窄而深的倒置T波时，需要排除心尖肥厚型心肌病，且应与Wellens综合征区别。
3．影像学检查：
以超声心动图和心血管磁共振成像(MRI)为最主要诊断依据。在缺乏明确病因的条件下，舒张期室间隔厚度15cm或者与后壁厚度之比1.3，可以明确诊断HCM。多普勒超声心动图可准确测量左心室流出道压力阶差和二尖瓣反流量，以便判断是否存在流出道梗阻。在评估非典型位置如前外侧游离壁、心尖或后隔部的HCM时，层析成像高分辨率心脏MRI优于2维(2D)超声心动图[9]，能精确显示各心肌壁厚度以及部位，因此更具诊断价值。MRI可准确判断对称性或非对称性的左心室壁肥厚、有无流出道梗阻、左房增大等，也可通过同位素钆延迟增强(lategadoliniumenhancement，LGE)来判断心肌纤维化的范围及程度，其原理是基于LGE与胶原分布的部位有高度相关性。HCM表现为非对称性肥厚者，易于诊断，而对称性肥厚、心尖肥厚、心室中部肥厚者MRI及超声心动图的诊断十分重要。
4．心内膜下心肌活检：
过去并不推荐对HCM患者常规使用心内膜下心肌活检。但现今心内膜下心肌活检成为除外遗传性疾病以及浸润性疾病的有效手段。目前，美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)的指南表明，存在诊断不明确的情况下，可以给予心内膜下心肌活检，尤其考虑到贮积症或浸润性心肌疾病的鉴别诊断。心肌活检的病理诊断结合基因检查是HCM诊断和鉴别诊断的最重要的手段。由于属有创检查，且过程中可能存在严重并发症，因此心内膜活检难以作为HCM的常规检查手段在临床推广。
HCM的鉴别诊断
1．糖原贮积症(Danon和PRKAG2疾病):
糖原贮积症是由于体内代谢紊乱，糖原贮积于细胞所引发的一类代谢障碍性疾病，主要累及肝脏、心脏、肾脏、以及肌肉组织，心电图可表现为预激综合征或传导异常等，累及心脏肌肉组织时易引发严重的LVH，以Danon疾病最常见。Danon病是一种X连锁显性遗传性溶酶体糖原贮积症，以心肌肥厚、骨骼肌病变和智力障碍三联征为主要临床表现，多见于男性儿童和男性青少年发病，其引发的心肌肥厚病变与肌小节性DCM相似。由于编码溶酶体相关膜蛋白Ⅱ基因(LAMP2)突变导致机体在糖原降解途径中存在缺陷，体内糖原不断积累，心肌细胞内大量糖原堆积导致心肌细胞肥大和结构破坏从而引发DCM征象。至今已发现超过60个突变位点是导致LAMP2的缺陷基因，包括移码、拼接、缺失和截短突变[9]。区别于肌小节性的HCM，Danon患者血清肌酸激酶水平升高，大多数的患者心电图表现为短PR间期和心室预激表现，骨骼肌活检显示肌质内周期性出现酸化Schiff阳性空泡。通过基因检测筛选出含LAMP2突变基因可作为确诊Danon病的依据。但对于此类疾病，至今为止没有明确的医学治疗手段。
PRKAG2心脏综合征是一类罕见的心脏代谢性常染色体显性遗传病，由于编码单磷酸腺苷激活蛋白激酶γ2亚基的基因缺陷导致体内糖原过量沉积引起心肌细胞肥大表现。相比于肌小节性HCM，PRKAG2心脏综合征具有心室预激、进行性传导障碍和心脏肥大等典型表现，早期进行性收缩期功能障碍和心脏扩大也是区别于肌小节性HCM的重要特征。
2．溶酶体贮积症(Fabry病)：
Fabry病是一类由α－半乳糖苷酶A(α－GALA)的基因突变引起中性糖鞘磷脂在体内各器官沉积的X连锁遗传性染色体疾病。该病以男性儿童和年轻男性患者最多见，疾病容易引发机体多脏器功能异常，如肾脏功能衰竭，心脏功能障碍以及脑血管栓塞，其中以累及肾脏疾病的发病率最高。临床上对于心肌肥厚合并肾功能异常，且存在明确心肌肥厚家族史的患者应警惕为Fabry病。超声心动图显示，Fabry病存在左心室向心性肥厚，可区别于肌小节性的HCM。通过α－半乳糖苷酶A基因检测以及鞘糖脂含量测定可明确诊断，一经诊断需立即接受酶替代治疗，但至今为止Fabry病仍无法治愈。
3．浸润性心肌病(淀粉样变性)：
浸润性心肌病以淀粉样性心肌病为主，是由于心肌中淀粉样蛋白物质的胞外沉积而引起。研究证明，淀粉样变性是由于基因缺陷导致功能蛋白障碍，易引发全身多脏器病变，累及心脏病变预后很差，常产生心力衰竭和猝死等严重症状。心电图检查显示，QRS低电压，同时可伴有束支或室内传导阻滞、房室传导阻滞等。超声心动图显示，双侧心室肥大伴有瓣膜增厚，双侧心房扩张和舒张功能障碍。采用3维(3D)应变成像技术可以与肌小节性HCM进行区分。MRI显示，全心心内膜下同位素LGE，是心脏淀粉样变性的特征表现，并可作为检测疾病严重程度以及预后的指标。现今心肌淀粉样变性的治疗通常采用支持治疗。
4．运动员心脏综合征：
HCM是年轻运动员剧烈运动时发生猝死的最常见病因。长期运动训练可导致生理性心室肥大，难与非阻塞性HCM患者进行鉴别。一般运动员心脏综合征者左心室壁厚13～15mm，左室腔径大小正常(45～55mm)，无左心房扩大表现，且去除刺激条件一段时间后，左心室壁厚度下降，存在心室肥厚逆转现象。超声心动图通常显示，左心室充盈正常，区别于HCM舒张功能障碍引发的心室异常充盈。运动员心脏综合征没有遗传性家族史，通过基因检测可与肌小节性HCM进行有效鉴别。心脏运动试验、动态监测以及MRI等检查对于其鉴别诊断均有一定价值。综合各类检测指标，结合详细病史、家族史以及基因检测能有效区分运动员心脏综合征与肌小节性HCM。
总结
HCM是一类常见的单基因遗传性疾病，此类疾病发病范围较广，没有明确的临床诊断依据。一些HCM拟表型疾病与肌小节性HCM临床表现相似，常被误诊为肌小节基因突变的HCM。因此HCM突变基因的研究以及对HCM拟表型疾病的鉴别在临床诊断中显得尤为重要。现今遗传性代谢病的发现日渐增多，基因检测对于鉴别此类疾病起到重要作用。存在明确的HCM基因突变即可确诊为HCM。有HCM家族史等高危人群应进行基因和定期的超声心动图筛查。对于疑似HCM病例，结合患者的临床表现、家族史、常规检查手段、以及专业的基因检测，可尽早做出诊断以便早期进行疾病管理，避免病情加重以及不良预后。
张帆李广平赞赏
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