作者：陈砚戈车京津
栏目介绍
津日心闻是由医院心内科车京津主任医师及其研究团队推出的一档关于心血管领域前沿文献精准解读栏目，面向所有心血管内科医生及研究人员，提供涵盖心血管领域各个方向的学术文献精准解读，以供相关专业人士学习查阅。
转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病栏目介绍目录
Part1
转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病--流行病学和临床诊断
Part2
转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病--发病机制
Part3
转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病--药物治疗
Part1转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病--流行病学和临床诊断淀粉样变性型心肌病是由于心肌细胞被胞外沉积的淀粉样蛋白纤维原浸润所致。与年龄相关的心脏淀粉样蛋白沉积最早报道于年[1]，随着检验技术的进步，目前已发现至少存在30种蛋白可以发生淀粉样沉积，英国淀粉样变性病中心-年例患者中发现，最常见的类型是浆细胞分泌的免疫球蛋白轻链错误折叠而发生淀粉样沉积，占淀粉样变性疾病的68%，而近期转甲状腺素蛋白（TTR，transthyretin）沉积而导致的转甲状腺素蛋白淀粉样变性病（ATTR，transthyretinamyloidosis）发生率明显上升[2]。ATTR是老年心力衰竭患者的病因之一，在人群中的发生率缺乏准确的数据，目前基于一些尸检报告估计85岁以上的人群之中至少有25%的个体具有心脏淀粉样蛋白沉积的证据[3]。以TTR基因是否突变将ATTR分为不伴基因突变的野生型或老年性ATTR（ATTRwt，wild-typetransthyretinamyloidosis）和伴基因突变的变质性或家族性ATTR（ATTRm，mutanttransthyretinamyloidosis）。ATTRwt是最为常见的ATTR类型，并且随年龄的增加而增加[4]；目前已发现至少50种与ATTR相关的基因突变，其中大多数于中年时期开始出现沉积，并主要发生于心脏或周围神经[5]。ATTR多发生于老年，并似乎存在性别偏好。MarthaGrogan[6]等人研究发现，ATTRwt的患者中位年龄为75岁（年龄跨度为47-94岁），其中在死亡前被诊断出ATTRwt的患者仅9%为女性，但当死后进行验尸发现女性占比上升至31%，并且ATTRwt患者的数量增长迅速（在研究人群中有41%的患者于研究近3年确诊），这可能与就诊意识以及诊断技术的发展相关，但仍提示目前有一定数量的ATTRwt患者未得到正确的诊治。
ATTRwt与其他类型的心脏淀粉样变性病在临床表现上并未明显差异。通常表现为劳累性呼吸困难（86％），外周水肿（64％）和房颤（67％），症状发作的年龄在59至87.5岁之间，病情往往发展迅速，从出现症状到死亡的中位生存时间为4.6年，预计五年生存率仅为35.7%[7]。通常ATTR出现影像学、血流动力学和功能降低而无明显的临床表现，同时缺乏明确的生物标志物，并且常与其他形式的心脏淀粉样变性相重叠，因此准确的临床诊断往往很困难。目前最可靠的诊断方法为心内膜组织活检，并应从心内膜多个部位取材以避免漏诊，由于淀粉样蛋白存在染色变异性，除了用刚果红染色外可用其他特殊染色检验是否有淀粉样蛋白沉积[8]。超声心动和心脏磁共振可以强烈提示该病但不能确诊（表一）[4]。随着影像学的进步，骨示踪技术进行核闪烁显像（nuclearscintigraphyusingboneavidradiotracers）作为非侵入性检查方法，在ATTR诊断上的作用逐渐受到人们重视，目前常用的示踪剂有：Tc-99m-PYP、Tc-99m-DPD和Tc-99m-HMDP。将示踪剂心脏摄取程度与骨骼摄取程度进行比较，分为4级：0级摄取为心脏缺乏示踪剂摄取，1级摄取为心脏摄取程度骨骼摄取程度，2级摄取为心脏摄取程度=骨骼摄取程度，3级摄取为心脏摄取程度骨骼摄取程度。发现当对所有患者进行分析时，骨示踪技术进行核闪烁显像诊断ATTR的敏感性99%，但特异性仅为68%；而当提高诊断标准仅对2级或3级摄取的患者进行分析时敏感性降低为91%，但特异性增高到约87%，这样提高诊断标准有助于避免将AL淀粉样沉积的患者误诊为ATTR而耽误其化疗[9]。此外，生物标志物对于ATTR患者临床分期及预后的预测具有一定的作用。MarthaGrogan[6]等人以肌钙蛋白T（阈值为0.05ng/ml）和NT-proBNP（阈值为pg/ml）作为标志物，将ATTRwt分为3期：I期为两个标志物均未达到阈值；II期为两个标志物中仅有一个达到阈值；III期为两个标志物均达到阈值。随后发现I期患者中位生存时间为66个月，II期患者中位生存时间为40个月，III期患者中位生存时间为20个月。而JulianDGillmore[10]等人将其应用于不同基因型的患者后发现其缺乏一致性，从而提出以eGFR（阈值为45ml/(min·1.73m2)）和NT-proBNP（阈值为pg/ml）作为标志物对ATTR患者进行分期，发现I期中位生存时间为69.2个月，II期中位生存时间为46.7个月，III期中位生存时间为24.1个月，且ValIle基因突变的ATTRm患者与ATTRwt患者3期中病变患者的比例相似，但ATTRm患者均较ATTRwt患者预后差，同时两组患者3期的eGFR均相似，而在II期和III期中ATTRm患者的NT-proBNP的中位水平则高于ATTRwt组。
表一.提示ATTR的检查
超声心动图
1、左室壁增厚，室间隔厚度12mm，伴或不伴右室壁增厚
2、心尖保留区域性纵向应变模式（比率2:1）或LVEF与整体纵向应变比率增加（4）
心电图
室壁增厚下表现为低电压，
注：50%的ATTR患者表现为低电压
心脏磁共振成像
1、弥漫性心内膜下或透壁LGE
2、心肌T1表达增强
3、细胞外体积分数增加（通常0.4）
4、PSIRLGE成像不能抑制心肌信号
骨示踪剂核成像
血清或尿液检测未发现单克隆丙种球蛋白时，示踪剂摄取水平达2级或3级
LGE：钆晚期增强（LateGadoliniumEnhancement）
PSIR：相位敏感反转恢复序列(Phase-sensitiveInversionRecovery)
ATTR患者的治疗以对症治疗为主，如伴有心衰的患者，维持血流量正常，限制钠盐以及合理利用利尿剂（优选生物利用度高的袢利尿剂）；发生心律失常的患者胺碘酮是首选的抗心律失常药物，若发生房颤，则应长期抗凝治疗，如果沉积物渗透到传导系统，可能需要长期安置起搏器。针对TTR的特异性治疗包括：敲低或沉默TTRmRNA，稳定TTR，破坏和/或提取TTR淀粉样纤维蛋白原。目前用于ATTR的特异性药物有tafamidis（结合并稳定TTR从而预防其解聚成单体，但高额的成本限制了其广泛应用），其他已被FDA批准上市具有调控TTR功能的药物有：diflunisal（一种非甾体类抗炎药，与甲状腺素内部的两个位点相结合，作为TTR动力学稳定剂），patisiran（特异性针对TTRmRNA的的小干扰RNA，使其降解并降低TTR蛋白水平），inotersen（抑制肝脏产生TTR），但目前这三种药物仅被批准用于TTR相关神经症的治疗，对于心脏相关的益处尚无大量数据支持[4]。
专家介绍
车京津，现任医院主任医师，天津心脏病学研究所血栓研究室副主任，天津医科大学硕士生导师。中国胸痛中心认证专家和培训导师、冠脉介入基地导师、中国心血管预防医学会委员、天津市医师协会胸痛医师专业委员会常委。从事心血管内科工作20余年，具有丰富的临床经验。
参考文献：（滑动
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