厚型心肌病(HCM)是一种最常见的遗传性心脏病，属常染色体显性遗传，临床表现为心室肌肥厚(尤其是室间隔非对称性肥厚)、心律失常以及运动耐量受损及猝死。HCM的致病基因有β-肌球蛋白重链(MYH7或β-MHC)、肌球蛋白连接蛋白C等12个致病基因[1-2]。本研究在一家系中发现，MYH7基因错义突变的c．GA和GLA基因错义突变的C．GC国内鲜有报道，本研究分析突变基因型与临床表型的关系，阐明多个致病基因剂量效应，对临床诊治及指导优生优育有重要意义。
邢晓博等丨中华老年心脑血管杂志
资料与方法
利用靶向外显子捕获测序的方法对肥厚型心肌病先证者的30个肥厚型心肌病相关的基因进行全外显子扩增和高通量测序，进一步通过Sanger测序法在该家系内及另选择例健康志愿者进行验证，确定该家系患者的致病突变。对肥厚型心肌病的家系调查资料包括临床表现、体格检查、心电图及超声心动图或心脏核磁共振检测结果。
结果
该家系12例有血缘关系的研究对象中4例携带MYH7基因C．GA杂合突变(AL)。4例携带TTN基因C．GT杂合无义变异(EX)。3例携带GLA基因c．GC杂合突变，该突变位点位于GLA基因的第2号外显子并使66位的谷氨酸变为谷氨酰胺。
该家系先证者同时携带上述3种突变基因，先证者肥厚型心肌病发病早，临床症状重，彩色超声显示室间隔梭形肥厚(厚度为24mm)，心肌回声斑点状增强，心肌纹理排列紊乱，运动减弱，心脏核磁共振显示室间隔及毗邻前壁增厚，延迟强化室间隔心肌壁内可见轻度晕状强化。
讨论
HCM是单基因遗传病，以不对称的左心室壁和(或)右心室壁肥厚为特征。主要病理表现为心肌肥厚、心肌纤维化和肌纤维排列紊乱，其中以肌纤维排列紊乱为标志性特征[3]。MYH7基因编码心肌β-肌球蛋白重链亚单位，主要表达心室中，该基因突变是家族性HCM最主要致病基因。该基因定位于14号染色体长臂1区1带和2带之间，其编码的肌球蛋白分为球状头部区S1、头杆结合区s2和杆状尾部区，头部区包含ATP酶活性位点和肌动蛋白结合位点以及与必须轻链(essentiallightchain)结合的界面，是肌球蛋白的重要功能区域[4]。
本研究在1个HCM家系中发现MYH7基因错义突变的c．GA，该突变导致位的丙氨酸转换成苏氨酸，在千人基因组及ESP数据库中人群频率报道较少，为罕见变异。该突变位点位于肌球蛋白头部区的必须轻链结合界面，功能相对重要区域突变引起的HCM临床特征通常表现为发病早、心肌肥厚程度重、外显率高以及猝死率高等恶性表型。
突变携带者的临床表型在家系内部呈现明显的异质性。先证者发病早(6岁发病)，左心室最厚达24mm，无晕厥发作史。其舅爷爷发病较晚(49岁)，心肌肥厚程度轻(15mm)，症状轻，无晕厥发作史。该突变外显率高(50％)，家系中各成员病情进展程度不一致，且患者发病年龄以及心肌肥厚程度差异较大。同国外家系研究报道相比，其表型有自身特点，提示HCM临床表型同时受致病基因和其他因素，如种族、生活方式、修饰基因的基因多态性等影响，反应该病的异质性。
本研究报道TTN基因GT(EX)突变，在千人基因组及ESP数据库中人群频率报道较少。TTN是肌联蛋白编码基因，表达于心肌和骨骼肌，该蛋白分子量大，长度跨越肌节的1/2，是一种重要的结构蛋白。TTN基因突变可导致扩张型心肌病、HCM及多种心肌病等[5]。致病突变的类型主要为截短变异，先证者携带的EX无义变异，该变异导致蛋白质产物截短表达，目前未见相关疾病的文献报道，与其疾病的相关性尚不明确，有待进一步验证。
Fabry心肌病致病基因位于X染色体，为X染色体连锁溶酶体贮积病，由于编码α-半乳糖甘酶A的GLA基因发生突变，导致糖鞘脂代谢中间产物神经酰胺三己糖苷在组织细胞的溶酶体中广泛贮积。有研究表明儿童或青少年发病累及心脏早期可表现为心肌肥厚[6]。
本研究在一家系发现GLA基因错义突变的c．GC，该突变导致66位的谷氨酸变为谷氨酰胺。国外研究在Fabry病患者中检出该突变，可导致酶活性降低与Fabry病的发生有关[7]。本研究发现GLA基因错义突变的c．GC，该突变国外研究在多例Fabry病患者中检出，该变异可导致酶活性降低与Fabry病的发生有关。
该家系先证者同时携带MYH7c．GA、TTNc．GT、GLAc．GC3种突变基因其临床表型严重程度明显增加，2个或以上基因突变共存是罕见的，往往导致临床表型严重程度增加[8-9]。基因突变检测可明确诊断和病因学治疗，并指导家系的遗传咨询[10]。
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