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椎基底动脉延长扩张症（VBD）是一种并不少见的脑血管变异性疾病，发病率约为0.05％，占颅内血管延长扩张症（IADE）的80％。VBD起病隐匿，可无任何症状，也可因椎基底动脉显著扩张、延长、扭曲，导致血流动力学改变及邻近组织受压而出现相应临床症状，主要表现为缺血性脑卒中、颅内出血、脑干及颅神经受压症状、梗阻性脑积水、基底动脉型偏头痛等。其主要根据影像学上椎基底动脉的形态、位置、长度来确诊并分级。然而目前并没有有效方法阻止疾病进展。临床发现，VBD合并其他疾病的情况并不罕见。本文围绕VBD及其合并症近期研究进展综述如下，以期为VBD的早期诊治和预防严重并发症提供指导和借鉴。
一、合并代谢综合征及其并发症代谢综合征是脂肪、碳水化合物等物质代谢紊乱而出现的一系列综合征，如高血压、高血脂、高血糖、高尿酸血症等，其并发症包括冠心病、动脉粥样硬化症等。VBD可合并代谢综合征及其并发症，其中以合并高血压最常见。Flemming等在例VBD患者的研究中发现，合并高血压例（69％）、高脂血症63例（40％）、冠心病44例（28％）、糖尿病16例（10％）。23例VBD患者的病理研究发现10例（43％）合并动脉粥样硬化或斑块，故动脉粥样硬化症被认为是VBD的常见合并症。但其多见于成人VBD患者，儿童和青少年VBD患者多无动脉粥样硬化表现，成人病例中也有VBD合并心肌梗死而无动脉粥样硬化的报道。VBD病理改变主要表现为椎基底动脉平滑肌萎缩，网状纤维受损，广泛弹力层缺失，这与高血压及动脉粥样硬化症出现脂纹、纤维斑块、粥样斑块等典型病理改变明显不同。但不可否认，高血压和动脉粥样硬化症与VBD存在密切联系。动脉粥样硬化可能是VBD形成的原因，也可能是VBD发展的结果。总之，血管肌纤维结构和功能异常是VBD的基础病因，而高血压等代谢综合征导致的血管病变在VBD的病理进程中起重要作用。
二、合并其他血管畸形、动脉瘤VBD可合并一种或多种其他血管畸形或动脉瘤，包括大中动脉、小动脉及微动脉病变。在Hemming等的研究中，26例同时患其他颅内血管瘤（16％），29例（18％）患腹主动脉瘤。一项尸检报告发现，34例lADE患者中，腹主动脉瘤占12例（35％），是lADE患者的主要死因之一。有学者发现IADE与胸主动脉降段扩张具有相关性，发现IADE患者降主动脉的平均直径较非IADE患者显著增大；16例lADE致脑梗死患者死亡后的尸检发现50％（8例）合并冠状动脉扩张，且基底动脉直径和右侧冠状动脉直径呈正相关，故推测IADE的病理改变同样可存在于降主动脉、冠状动脉等血管。有研究表明，腹主动脉瘤、冠状动脉扩张及VBD中均可发现基质金属蛋白酶（MMPs）代谢异常，如MMP-2、3、9等代谢异常在以上疾病的发病机制中起重要作用。另外，VBD患者更易出现多发性腔隙性脑梗死、脑白质疏松、颅内微出血等小穿支动脉相关疾病。综上，VBD可同时合并多种动脉病变，推测可能是因为两者具有相近的病理及病理生理机制。
三、合并先天性疾病VBD合并先天性疾病的报道并不少见，其种类繁多，涉及到不同的遗传类型。
1.合并常染色体显性遗传性疾病：多囊肾是以双侧肾脏多发性囊肿为主要特征的单基因遗传病。Flemming等发现VBD患者中2.5％合并常染色体显性遗传性多囊肾（ADPKD）。另一报道发现。例ADPKD患者中有7例（2.3％）合并VBDtm。两者可能均与胚胎时期血管内皮细胞及平滑肌细胞多囊蛋白1、2基因修饰及其选择性表达相关。l型神经纤维瘤病是神经嵴细胞分化异常导致多系统损害的常染色体显性遗传病。NF1可导致多种血管畸形，VBD可能是其具体表现之一，也是NF1患者中风发生率及死亡率明显增高的主要原因。马凡综合征是一种多系统病变的常染色体显性遗传病，目前报道发现马凡综合征可合并巨大基底动脉瘤和左侧椎动脉延长扩张等病变，推测这可能与马凡综合征导致血管弹性纤维病变密切相关。家族性肥厚型心肌病（FHCM）是一类常见的主要为常染色体显性遗传的心肌病，临床上已有VBD合并FHCM的报道，两者在病理改变上具有相似性，均累及肌层结构及膜性结构。
2.合并常染色体隐性遗传性疾病：糖原累积症2型（即Pompe病）多为常染色体隐性遗传。有报道表明，21例Pompe病患者中10例（47％）合并VBD；另外Laforet等报道了3例VBD合并Pompe病，且其中2例为姐妹，故推测VBD可能是Pompe病多系统病变的具体表现。镰状红细胞贫血是常染色体隐性遗传病，研究发现47例患儿中37％同时患有VBD，而49例对照组中合并VBD者仅占2％，前者平均椎基底动脉容积较对照组增大74％，且血管病理活检可见畸形血管生长、血管内皮细胞损伤，内膜增厚、纤维组织增生，可见α、β平滑肌肌动蛋白，推测VBD或许是镰状红细胞贫血慢性缺氧的适应性改变。动脉曲折综合征是一类以动脉壁中膜层弹性纤维破坏致动脉扭曲、延长、狭窄和动脉瘤为特点的常染色体隐性遗传病，本病可合并VBD，或认为VBD是该病在椎基底动脉的表型。在常染色体隐性遗传性多囊肾（ARPKD）中也有合并颅内动脉瘤的报道。
3.合并X连锁遗传性疾病：Fabry病是一种X连锁遗传的溶酶体贮积病，细胞内脂质沉积是其主要特点，脂质沉积在小血管内皮细胞和平滑肌细胞则导致血管腔狭窄，脂质沉积在中等血管则导致血管壁弹性减弱致血管弯曲扩张。近年来不乏Fabry病合并VBD的个案报道。Garzuly等报道了一Fabry家系中6个成员均合并VBD。另有研究表明，Fabry病合并lADE患者中，乳糖苷酶A（GLA）基因杂合子占40％，而GLA基因半合子占20％。
4.合并染色体变异：Su等报道了1例合并18号染色体部分单倍体和20号染色体部分3倍体异常t（18；20）（p11.2q13.3）的11岁男性VBD患儿，并推测VBD是染色体失衡的表现之一。
5.合并其他先天性疾病：Ehlers-Danlos综合征是一种有遗传倾向、与胶原代谢缺陷相关的结缔组织疾病，有文献报道其合并左侧椎动脉延长扩张致颈神经根受压的病例。PHACES综合征是一种涉及颅后窝畸形-血管瘤-动脉异常-心脏缺损-眼部异常-胸骨裂隙和脐上囊肿等多个系统畸形的先天性疾病，有文献报道其也有合并lADE的病例。Flemming等的统计中还发现VBD合并弹性纤维性假黄瘤1例、遗传性黄瘤病1例，后者均为遗传相关性疾病。综上所述，VBD可合并多种先天性、遗传性疾病，多认为与血管成形及发育异常相关，因而推测在VBD的发病机制中遗传因素起重要作用。
四、合并感染性疾病Mahadevan等报道了1例获得性免疫缺陷综合征合并梭状基底动脉瘤的患者。在人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性患儿报道中，约1.6％合并lADE，大部分仅累及前循环，少数可累及后循环。认为与免疫抑制相关，也有学者认为使用高效抗病毒逆转录治疗后，病毒大量释放可造成血管直接损伤从而引起lADE；在12例HIV抗体阳性合并颅内动脉瘤的成人患者中，3例病理研究显示血管无炎性改变，而有中膜纤维化、缺乏肌层和内膜弹性层破坏等病理改变，其具体机制目前尚不清楚。以上研究提示，除感染及炎症本身可引起椎基底动脉病变外，可能还存在免疫介导、继发炎性反应等多重机制共同作用。
五、合并免疫相关性疾病1例肾盂肿瘤合并VBD的尸检显示，其颅内椎基底动脉的中外膜有IgG4浆细胞浸润，还可见多发纤维小结节形成的假瘤，与炎症性动脉瘤相似，推测该患者的VBD为IgG4相关性疾病的一种表现。另外，还有VBD合并风湿性多肌痛症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等结缔组织疾病的报道。
六、展望综上所述，VBD可以合并许多其他疾病，包括代谢综合征、其他血管疾病、先天性疾病、感染性疾病、免疫性疾病等，这些疾病与VBD或存在类似的病理改变，或存在相同的发病机制，或存在可能相同的致病基因，或存在相关蛋白功能紊乱。合并症的发现为VBD的发病机制提供了可能的研究思路，使人们对VBD的认识更为深刻。因此，在发现以上疾病的同时，需警惕有无合并VBD，以便及时发现，提前预防症状性VBD出现，以提高患者的生活质量，延长寿命。
中华神经医学杂志年2月第17卷第2期
作者：肖利君杨晓苏（医院神经内科）
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