来源：心血管网
张海澄，医学博士，医院心脏中心主任医师。主持和完成多项国家和省部级课题，北京大学医学部首届青年岗位能手。中国医药生物技术协会心电学技术分会常委、秘书长，中华医学会心电生理和起搏分会委员，北京医学会心电生理和起搏分会常委，《中国循证心血管病杂志》副主编、《中国心血管病杂志》、《临床心电学杂志》常务编委、《中华心律失常学杂志》、《新医学》、《国际心律学杂志》、《医学参考-心律学频道》等编委。
房室阻滞（atrioventricularblock，AVB）系指由于房室交界区不应期延长所引起的房室之间传导延缓（一度）、部分中断（二度）或完全中断（三度）的现象。临床上患者可出现心悸、晕厥、阿斯综合征甚至猝死。尽管房室阻滞常常伴有基础心脏疾病如冠心病、心肌病、心肌炎及高血压等，但是遗传因素始终是家族性或者特发性房室阻滞的重要原因之一。医学网转载请注明 遗传性房室阻滞分为进行性和非进行性及其他伴有先天性心脏结构异常的房室阻滞。医学网转载请注明一、进行性及非进行性房室阻滞医学网转载请注明 进行性心脏传导障碍（progressivecardiacconductiondefect，PCCD）或Lenegre-Lev氏病。年，法国学者MauriceLev和JeanLenegre先后报告双束支阻滞、逐渐进展为高度或三度房室阻滞的患者，部分伴有晕厥发作。嗣后证实Lev报告的病例是一种老年退化性疾病，是心脏左侧纤维支架硬化症(Sclecosisoftheleftsideofthecardiacskeleton)或老年心脏钙化综合征(Senilecadiaccalcificationsyndrome)进一步发展，累及到传导系统的双侧束支发生明显的纤维化或硬化，当发生双侧束支阻滞时称为Lev氏病。而Lenegre报告的病例经病理学检查证实，除双束支纤维化外，该组患者心脏传导系统都存在弥漫性纤维化，称为Lenegre病。由于两者临床表现很相似，因此有学者将此类患者称为Lenegre-Lev氏病。年美国心脏病协会（AHA）“现代心肌病定义和分类”以及年欧洲心脏病学学会(ESC)“心肌病分类共识”均明确把Lenegre病归入心肌病范畴。医学网转载请注明Lenegre病属于常染色体显性遗传性疾病，男性多于女性，临床并非少见，是引起房室阻滞最常见的病因之一和起搏器植入的主要原因之一[1]。。其本质是传导系统组织纤维变性，单位区域中特殊传导纤维的数量下降，并逐渐被胶原纤维所取代，传导系统远端进行性纤维化变，病理改变较广泛，其中希浦系受累最早（常为右束支及左束支的中段和远端，以及浦氏纤维网）。偶可累及窦房结，出现窦缓及窦房阻滞等；少数病例还可累及房室结引发双结病变。但这种弥漫性病理改变多限于特殊传导系统内，邻近的心肌组织基本不受累，因此晚期病人也不以心力衰竭为特征。部分患者在新生儿期即可发病，青春期就可能进展为三度房室阻滞，发生晕厥或猝死。医学网转载请注明 分子遗传学研究表明，多种离子通道的基因在心脏传导系统的发生、发育和功能维持方面起到了重要的作用，也为心脏传导异常的研究打开了大门。医学网转载请注明 早在二十世纪70年代关于完全性房室阻滞的研究表明遗传因素是导致疾病发生的重要因素之一。嗣后遗传性束支传导阻滞的报道不断增多，年，Brink等[2]研究了一个来自南美洲的PCCD家系，首次将基因定位于19q13.2-q13.3。年Schott等[3]应用分子生物学方法对一个来自法国的Lenegre-Lev病家系（人）进行了研究，该家系中所有的患者心脏结构均正常，对于钠离子通道编码基因SCN5A进行分析，研究发现遗传位点位于3P21。同时家族SCN5A基因测序研究结果表明：SCN5A基因第22内含子拼接部位高度保守区存在一个TC替代突变（iVS22+2TC），这种异常提示22号外显子结构内发生跳跃，导致电压敏感性的DH-IS4片段缺乏。且这种突变仅存在于患者中，说明SCN5A基因可以导致PCCD的发生。而且进一步研究表明，在非进行性传导障碍的家系中，SCN5A基因也存在异常，表明SCN5A基因不仅与PCCD有关，而且与非进行性传导障碍有关。年Tan等[4]研究了一个心动过缓的家系，对各家系成员的SCN5A基因进行测序发现，所有患者SCN5A基因12号外显子发生了GC的转换，研究表明钠离子通道SCN5A基因突变时电压依赖的门控特性改变，减慢了心脏的传导速度。医学网转载请注明 分子遗传学研究表明钠通道基因SCN5A突变与房室阻滞密切相关。年Royer等报告进行SCN5A基因敲除后的纯合子大鼠未出生就已死亡，而存活的杂合子大鼠发生心脏传导障碍，并随SCN5A基因敲除大鼠年龄的增加而趋严重，但心功能未受影响，进一步确定了Lenegre病与SCN5A基因突变之间的因果关系。目前发现与相关的SCN5A基因突变位点达14处，各种突变通过相类似的机制影响钠离子通道的的功能，导致心脏传导性的改变。医学网转载请注明 Lenegre病患者的SCN5A基因突变使钠通道功能降低，失活加速，心肌细胞除极时Na+内流减少，0相除极的速度与峰值降低、传导减慢，从而导致心脏传导系统的希浦系、心室内和心房内产生不同程度的阻滞，心电图则表现为QRS波增宽，束支阻滞，双束支阻滞，进而发展为完全性房室阻滞。医学网转载请注明 Lenegre病与Lev氏病的心电图表现、临床表现极为相似，早期均表现为单侧束支或双束支阻滞，后期进展为高度或三度房室阻滞，并伴晕厥及猝死；两者的病理改变亦十分相像，病理改变均局限在心脏特殊传导系统，表现为传导系统进行性纤维化，组织学以局部硬化为特点，终末期时的病理更难区分。鉴别诊断主要集中在：（1）发病年龄不同：Lenegre病发病年龄低，多小于40岁，在新生儿期、青春期就可能出现单束支或双束支阻滞，发展为高度及三度房室阻滞的年龄亦偏低；而Lev病的发病年龄高，绝大多数为中老年患者，是一种老年性退行性病变，常与退行性瓣膜病、老年钙化综合征等并存。（2）病变初始部位不同：Lenegre病最初发病部位常在右束支及左束支分支或更远端，甚至周围的浦氏纤维网；而Lev病主要累及左束支近端以及邻近的希氏束，相对较局限。（3）家族聚集性不同：Lenegre病的遗传倾向明显大于Lev病，家族聚集性明显。医学网转载请注明 一般认为PCCD是一种原发性退行性变性或者是一种侵犯心脏传导系统伴有硬化衰老的过程[5，6]。但是研究发现老年人存在退行性病变或者纤维化改变，并没有发生PCCD[1，7]。目前认为，PCCD是由于钠离子通道基因SCN5A的改变以及随着年龄增长心脏传导系统的硬化衰老共同作用所致[1]。同时由于遗传的异质性，相同基因改变的患者可以出现不同的表型，同样不同基因改变的患者可以表现为同一表型，患者之间往往存在表型的差异，值得 伴有结构异常的传导阻滞以房间隔缺损（ASD）最为常见。年Amarasingham等[8]报道了2个房室阻滞伴有房间隔缺损的家系。并有研究表明[9]房室阻滞伴有房间隔缺损是房间隔缺损的一种类型，并且这种疾病以男性遗传为主。医学网转载请注明 研究表明同源框转录因子基因NKX2.5突变可以引起先天性房室阻滞并且多伴有房间隔缺损。NKX2.5是心脏发育过程中的重要转录因子，是所有脊椎动物心脏发生中最早表达的转录因子之一，参与心脏前提细胞的分化，心脏的环化、房室分隔、房室流出道和传导系统的形成。在维持心脏房室结功能方面起着重要的作用。年Schott等[10]发现4个先前报道的4个心脏传导阻滞家系呈常染色体显性遗传，并将其致病基因定位于5q35，并且发现了致病基因NKX2.5。年Hosoda等发现一个房间隔缺损合并房室阻滞的患者，NKX2.5第个核苷酸C→T的突变，使编码Gln密码子变为终止密码子。年，Ikeda等[11]对一个房间隔缺损合并I度房室阻滞的家系进行研究发现，NKX2.5基因第位核苷酸C→A点突变。动物模型中，NKX2.5基因敲除的小鼠其心脏传导系统的细胞数量与NKX2.5基因等位基因数量成正比。心脏转录因子NKX2.5基因突变影响多种心脏病的发生，但是目前NKX2.5基因突变所引起的房室阻滞的机制尚不清楚，大多数学者认为是NKX2.5所调控蛋白的表达发生了改变，造成了电生理的异常。上述资料显示同源框转录因子基因NKX2.5在心脏发生和房室结发育及人的一生中维持房室结功能起着重要的作用。医学网转载请注明 另外在心肌病患者中多合并不同程度的心脏传导阻滞，包括房室阻滞。研究表明大约35％的扩张性心肌病是由于遗传因素引起，并且多数伴有心脏传导系统的异常。研究发现[12，13]扩张性心肌病伴有传导障碍的的基因位于3p22-p25和1p1-q21，并且是纤维层蛋白LaminA和LaminC编码基因所在的遗传位点。年，Fatkin等[14]研究了11个常染色体显性遗传的扩张性心肌病伴有心脏传导阻滞的家系并对LAMN基因进行筛查，发现突变基因携带者均表现为遗传性进行性传导障碍（窦性心动过缓、房室阻滞等）和扩张性心肌病。年，Otomo等[15]分析了扩心病伴有心脏传导阻滞的家系，发现了一个新的LAMN基因突变IVS3-10AG，这些患者最初表现为低度的房室阻滞，后来逐渐进展为完全性房室阻滞。上述研究表明LAMN基因与扩心病合并房室阻滞密切相关，但是其主要的作用机制尚需进一步大规模的研究来证实。医学网转载请注明三、遗传性房室阻滞的治疗医学网转载请注明 截至目前仍无有效地阻止本病进程的治疗方法，因此主要是随访观察和对症治疗。在仅有右束支阻滞或合并左前分支阻滞的早期，由于束支阻滞本身并不引起明显的血流动力学异常，加之并无特异性的药物治疗，因此毋需治疗。医学网转载请注明 当患者因快速心律失常需要应用抗心律失常药物时，应充分考虑到药物对心脏及传导系统的负性作用以及致心律失常作用。药物宜从小剂量开始，加强心电监测，必要时应用起搏器保驾。对于病情进展较快的患者可考虑临时应用糖皮质激素治疗，以抑制纤维组织增生，并可使钠通道开放增加，Na+内流增加,进而改善传导。医学网转载请注明 年5月新颁发的ACC/AHA/HRS心脏起搏器指南中[16]，获得性房室阻滞患者，包括症状性（包括心衰、室性心律失常）三度和高度房室阻滞、症状性二度房室阻滞（不论类型和阻滞部位）、运动时出现的二度或三度房室阻滞（无心肌缺血）均为植入永久心脏起搏器的I类适应证；无症状二度房室阻滞（电生理检查证实阻滞部位在His或以下）、症状性一度或二度房室阻滞伴随起搏器综合征样症状或血流动力学异常、无症状窄QRS波的二度II型房室阻滞均为IIa类适应证。指南特别指出，宽QRS波的二度II型房室阻滞（包括孤立性右束支阻滞）属I类适应证。慢性双束支阻滞患者，包括高度房室阻滞和一过性三度房室阻滞、二度II型房室阻滞、左右束支交替性阻滞均属于I类适应证；无房室阻滞引起晕厥的客观证据但已除外其他可能原因（尤其是室速）、无症状但电生理检查发现HV间期≥ms、无症状但电生理检查发现起搏引起的非生理性His下阻滞等属于IIa类适应证。增加局部传导组织的缝隙连接蛋白表达或采用干细胞移植等方法以恢复或改善传导仍处于研究阶段。医学网转载请注明四、结语医学网转载请注明 遗传性房室阻滞包括进行性、非进行性急伴有先天性器质性新昂病的房室阻滞三种类型。随着分子遗传学的发展，家族性或者特发性房室阻滞的发病机制原来越明朗，离子通道编码基因SCN5A，同源框转录因子基因NKX2.5及核纤维层蛋白编码基因LMNA与遗传性的房室阻滞发病密切相关。这些基因的作用机制有待于更深入的研究来证实。
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