限制型心肌病(RCM)是以心室室充盈受限和舒张功能障碍为特征的一类心肌病，主要表现为心室舒张未升高和心房扩大，而心室大小、室壁厚度和心室收缩功能大致正常与扩张型心肌病(DCM)和肥厚型心肌病(HCM)相比，RCM发病率较低，在儿童心肌病中仅占3%~5%,但其预后较差,确诊后平均生存周期仅为2年。
原发性RCM患者中30%呈家族性，提示遗传因素是其主要病因。因此，在排除了炎症浸润、糖原代谢病、弹力纤维增生症、淀粉样变性等继发性疾病后,对原发性RCM患者开展肌节蛋白基因突变筛查,对揭示RCM的发病机制具有重要意义。
本研究对确诊的3例原发性儿童RCM的临床特征进行总结分析，并进行肌节蛋白基因突变筛查，以期发现RCM发病的分子基础。
临床资料病例1
病例1为一名12岁女孩，患儿出生后即囚心脏杂音就诊发现膜部室间隔缺损(缺损大小约2mm)，随访18个月除发现室间隔缺损持续存在、左心室稍大外，新发现左、右心房增大，肺静脉内异常反流，左心室收缩功能正常而舒张功能障碍。患儿于3岁时接受心导管检查显示左心室舒张期压力达16mmHg(1mmHg=0.kPa)，右心室压力达左心室压力的50%。心脏MRI进一步排除心包异常及心肌肥厚。经心内膜心肌活检及其他各项检查后，患儿被诊断为原发性RCM合并室间隔缺损。患儿于8岁时渐出现劳力性呼吸困难，心电图提示P波增高增宽，下壁导联ST段下移；超声心电图显示左心房进一步增大，呈限制型血流频谱，左心室舒张功能严重受损(图1a)。再次心导管检查发现左心室舒张期压力升高至23mmHg。后患儿服用阿替洛尔，但症状仍进行性加重，纽约心功能分级(NYHA分级)Ⅲ级。
病例2
病例2，女孩，既往体健，11岁时因劳力性呼吸困难就诊，心电图显示窦性心律，左心房增大，心室肥厚，广泛的T波改变.。超声心动图示左心房显著增大，左心室舒张期内径和收缩功能正常，室间隔轻度肥厚，无心室局部反向运动，无左心室流出道梗阻，左心室舒张功能严重受损，呈典型的限制型血流频谱——左心房血流充盈速度减低(0.25m/s，正常0.5m/s)，DT缩短(ms，正常ms),E/A比值升高(E/A=2.32，正常2)，ⅣRT明显缩短(25ms，正70ms)。心脏MRI进一步证实左心房显著增大，心室内径正常，室间隔中下段轻度肥厚(约为15mm)，并排除心包疾病。改良Bruce运动试验中出现胸痛和广泛显著的ST段下移。心导管检查提示患儿心脏指数正常。左、右心室舒张期压力显著升高。经心内膜心肌活检等各项检测，排除相关继发因素后，患者被诊断为原发性RCM合并室间隔中下段轻度肥厚。患儿接受了口服美托洛尔(2mg-1·kg-1·d-1)和阿司匹林(80mg，每日3次)治疗，但病情仍进行性加重,气促明显并频繁胸痛(NYHA分级Ⅲ级)。患儿最终于首诊后15个月接受了心脏移植，目前已随访4年，一般情况良好。
病例3
病例3，为一名11岁女孩,既往体健。患儿10岁时因活动后气促、胸闷就诊，超声心动图发现左、右心房明显增大，心室内径及室壁厚度正常，左心室收缩功能正常，左心室舒张功能下降；彩色多普勒示限制型血流频谱。心脏MRI进一步证实上述改变，并排除心包异常。心电图显示窦性心律，双心房增大，广泛的T波改变。患儿气促渐加重，出现全身水肿，后予地高辛、卡托普利及利尿剂等口服，水肿好转，目前已随访1年余，仍活动受限，NYHA分级Ⅱ级.
结果分析患儿组织学检查结果:
组织学检查提示病例1存在广泛的心肌细胞排列紊乱和纤维化，电镜显示肌节数量减少，线粒体显著增大变形(图2)。病例2心肌细胞轻度肥厚和间质纤维化，进一步透射电镜检查显示Z线排列紊乱，间距不规则(图3)。
遗传学检测结果:
对病例1检测发现了TNNI3基因第8外显子c.GA杂合突变造成第位精氨酸突变为组氨酸(RH)，该突变在HCM及RCM患者中均被报道过(图1b)。
在病例2中发现了TNNT2基因第9外显子c.-AATGAG杂合缺失突变，造成第、号氨基酸缺失(p.Asn~Gudel,~delNE)，该突变目前尚未被报道(图4a)。
在病例3中发现了TNNI3基因第8外显子c.GA杂合突变造成第位精氨酸突变为组氨酸(RH)，该突变在RCM和HCM患者中均被报道过(图1b)。蛋白序列比对发现,，所有突变所处氨基酸在多个物种高度保守(图lb、图4b)，所有突变只在病例本人中出现，而在其父母及正常对照儿童中均未检测到。除上述突变外,未发现与疾病相关的其他候选基因突变。
讨论
心肌肌节蛋白基因突变是HCM和DCM发病的重要遗传基础，目前至少已发现13个致病基因，与DCM有关的突变位点约20多个；而与HCM有关的突变位点达多个，其中超过80%集中在MYBPC3、MYH7、TNNI3、TNNT2,、TPM1基因。由于RCM发病率低，且多为散发，目前研究报道不多。自年Mogensen等通过对家族性RCM连锁分析首次发现TNNI3基因突变以来，已发现了8个肌节蛋白基因3化图维突变,主要分布在TNNT2、TNNI3、MYH7、ACTC等基因。
总之,我们报道的3例儿童原发性RCM均病情迅速进展，遗传分析均发现了相关致病突变，显示了较高的突变阳性率，进一步证实心肌肌节蛋白基因突变是儿童原发性心肌病的重要病因。对儿童原发性RCM进行肌节蛋白基因，尤其是TNNI3和TNNT2基因突变检测，对RCM的遗传诊断有重要意义。
因此，正如年美国心脏病协会(AHA)和年欧洲心脏病学学会(ESC)心肌病新的分类所强调的，我们应重视遗传因素在心肌病分类中的作用。
摘自：《中华心血管病杂志》
作者：杨世伟等
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