蒽环类药物是恶性肿瘤化疗的基石性药物。乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、软组织肉瘤、胃癌、卵巢癌等恶性肿瘤的优选联合化疗方案，蒽环类药物都是不可或缺的基础有效药物。蒽环类药物包括：比柔比星（阿霉素，ADM），表阿霉素（EPI），柔红霉素（DNR），去甲氧柔红霉素（IDA），阿克拉霉素（ACM），米托蒽醌（MIT），吡喃阿霉素（THP），脂质体阿霉素，脂质体柔红霉素，脂质体去甲氧柔红霉素。
1、发病情况
蒽环类药物引起心脏损伤，主要是对心肌的损伤。蒽环类药物对心肌的损伤可能发生于接受用药后几个小时、几周或几年。蒽环类药物的急性心脏毒性的发生率约1%，慢性心脏毒性的发生率约1.6%-5%。蒽环类药物心脏毒性发病呈剂量依赖性，累积用药剂量越高，发生心脏毒性的风险就越大。mg/m2剂量的阿霉素即可发生左心室舒张功能障碍，随着剂量递增演变为收缩功能障碍。阿霉素累积剂量mg/m2心脏损伤的发生率3%~5%，累积剂量mg/m2的心脏损伤发生率7%~26%，mg/m2的心脏损伤发生率高达18%~48%。美国SEER数据库的老年乳腺癌患者数据显示，与未接受蒽环类药物术后辅助化疗的人群相比较，接受蒽环类药物辅助化疗后的心衰风险调整HR值为1.26（95%CI，1.12~1.42）。接受蒽环类药物方案化疗后，10年心衰累积发生率38%，未接受化疗的心衰累积发生率为29%。随着年龄的增加，蒽环类药物相关诱发的心衰风险，每10年几乎增高1倍。
2、发病机制
尽管对蒽环类药物引起的心脏损伤进行过广泛的研究，但仍然尚未完全弄清楚蒽环类药物造成心肌损伤的确切机制。目前已知的损伤机制是蒽环类药物与铁离子螯合，诱发产生氧自由基，尤其是羟自由基，诱发心肌细胞膜脂质过氧化及心肌线粒体DNA损伤，从而导致永久性心肌细胞损伤及心肌细胞死亡。蒽环类药物具有亲心肌特性，易停留于心肌细胞。而心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较弱。而心肌细胞富含线粒体，也是产生ROS的根源；蒽环类药物对于心磷脂的亲和力较高，可进入线粒体，结合心磷脂从而抑制呼吸链，造成心脏损伤。研究还发现，心肌细胞损伤也与DNA拓扑异构酶2-?（top2b）受干扰机制相关。蒽环类药物可诱发永久性心肌细胞损伤，心肌损伤的严重后果是发展成左心室功能不全和心力衰竭。
蒽环类药物诱发的左心室功能不全，历来被认为是剂量依赖性，剂量累积性，渐进性发展的。左室射血分数（LVEF）降低的病人，最终约5%的病人会发展成为心功能衰竭。也有学者认为，蒽环类药物引起的左心功能损害是不可逆的假说有点武断。因为，心肌细胞具有惊人的休眠功能，当心肌细胞的损伤未达到不可逆转的阈值时，损伤的心肌细胞也可能发生可逆性修复。只有当心肌细胞的损伤达到死亡阈值，才导致潜在的永久性左室收缩功能不全。因此，临床上有必要区分可逆性与不可逆性心功能不全。事实上，如果左心室功能损伤检测能建立早期诊断，并及时给予适当的干预性防治，就可能使心肌损伤得以逆转。
3、发病相关危险因素
蒽环类药物心脏毒性的发病风险存在较大个体差异。病人的个体情况背景及合并治疗也显著影响蒽环类药物心脏毒性的发病。蒽环类药物心脏毒性发病的相关高危因素包括:
（1）蒽环类药物种类及累积用量。如前述，阿霉素的心脏毒性发生率与累积用量密切相关。而累积用量的风险，又与蒽环类药物的种类紧密切相关，见表1。
（2）年龄因素：年龄＜18岁的未成年人，或＞65岁老年人。
（3）胸部接受放射治疗。放射治疗对微血管损伤，大血管损伤，心脏瓣膜内皮细胞损伤及心肌的损伤，导致加速血管粥样硬化，心包炎，心瓣膜功能损伤，心功能衰竭。
（4）同时接受有心脏毒性风险的其他药物化疗：例如，环磷酰胺、多西他赛。大剂量环磷酰胺的心脏毒性发生率7%-28%，多西他赛的心脏毒性发生率2.3%~8%。
（5）同时接受有心脏毒性风险的靶向治疗药物：例如，曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，贝伐单抗，索拉非尼，舒尼替尼，伊马替尼等。曲妥珠单抗用于Her-2过表达早期乳腺癌的辅助治疗，可降低复发风险50%，降低死亡风险33%。5项关于曲妥珠单抗的国际临床试验结果显示，在传统化疗的基础上，接受的乳腺癌病人发生有症状的严重心衰及心脏病事件的总发生率为0%~3.9%，但随后的8~10年，曲妥珠单抗的心脏毒性未进一步增加。
（6）既往有心脏病及心血管病史。
（7）有发生心血管疾病的其他危险因素，如遗传因素，21—三体综合征。
4、临床表现及诊断
（1）临床表现及诊断标准
蒽环类药物心脏毒性的定义及诊断标准，指具有下面的一项或多项表现，但不包含蒽环类药物用药早期发生的亚临床的心脏损伤：(1)左心室射血分数(LVEF)降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低；(2)充血性心衰(CHF)相关的症状；(3)CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有；(4)LVEF较基线降低≥5％至绝对值＜55％，伴随CHF的症状或体征；或LVEF降低≥10％至绝对值＜55％，未伴有症状或体征。《年ESC癌症治疗与心血管毒性的意见书》提出：基于现有的循证医学证据，ESC工作组建议将LVEF的正常下限值定为50%。
蒽环类药物心脏毒性的主要临床表现可为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF下降以及心肌酶谱的变化，甚至导致致命性的心力衰竭。蒽环类药物心脏毒性的诊断可以结合病史和临床表现，通过临床症状结合心电图、超声心动图以及同位素扫描等检查进行诊断。一旦诊断为蒽环类药物心脏毒性，还需要对病人的心脏功能状态进行分级评估。目前，临床上推荐应用的心脏毒性分级的评定标准是采用美国纽约心脏协会(NYHA)关于心脏状态的分类评估或不良事件评定标准(CTCAE4．0)。
（2）心功能评估方法
心内膜心肌活检(EMB)是公认地评估蒽环类心脏毒性最敏感、最特异的方法。但是由于该方法有创，且技术要求高，临床应用受限。目前临床主要是通过评估心脏功能状况来判断心肌是否受损。评估心脏功能包括以及收缩功能和舒张功能的检查。左心室射血分数(LVEF)是判断心脏收缩功能的公认指标。蒽环类药物引起的无症状的心功能障碍表现为LVEF下降，并与之后发展成为有症状的心功能衰竭密切相关。因此，临床上广泛选择超声心动图或MUGA等无创性监测方法。
超声心动图：最常用的蒽环类药物化疗前、化疗期间和化疗后监测心功能的有力武器。该方法无创量化检测心肌运动功能，而且经济方便。放射性核素心室显像（Multiple-gatedacquisition,MUGA）：MUGA测量LVEF的精确性优于超声心动图，但弊端在于需要接受放射线辐射。
表2.蒽环类药物心脏毒性的监测方法
（3）早期评估方法
蒽环类药物用药早期发生的亚临床心脏损伤的定义及诊断，尚未达成一致意见。心脏毒性是蒽环类药物的剂量限制性毒性。然而，蒽环类药物的心脏毒性大多临床表现为慢性迟发性心肌病、心功能障碍和充血性心功能衰竭。其实，蒽环类药物的心脏毒性可能在用药期间，甚至在初次用药就造成心脏损伤。而临床化疗期间，较难早期发现和确诊是否发生了不可逆的药物性心肌损伤，所以临床难以真正及时限制蒽环类药物的应用及用药剂量，也难以把握心脏损伤的早期干预治疗时机。因此，早期发现诊断蒽环类药物心脏损伤成为临床上研究的难题和热点。
心脏生物标记物是早期评估心肌功能及心肌损伤新方法。与测量LVEF相比较，心脏生物标记物能更灵敏预警心肌损伤情况，其中肌钙蛋白（cTn,cardiactroponins）是1类推荐的心肌损伤生物标记物。肌钙蛋白监测建议在蒽环类药物化疗前，化疗结束时、结束后12h、24h、36h、72h和1个月检测。脑钠肽（BNP）评估左室充盈压力及室壁压力。脑钠肽在化疗前、化疗结束时、结束后72h检测。
其他心脏生物标志物：左心室压力标志物，如利钠肽（NP），包括脑型脑钠肽（BNP）和氨基末端前脑钠肽(NF-proBNP)；内皮功能紊乱标志物，如神经调节蛋白1(NRG-1,Neuregulin-1)；心肌缺血标志物，如FABP和GPBB；氧化应激和炎症标志物，如纤维蛋白原、t-PA、PAI-1、ICAM-1、vWF，IL-6、ROS、MPO、TAOS等；标志物与心脏成像集成方法。
蒽环类药物心脏毒性预防与治疗防治蒽环类药物心脏毒性的方法，当然不是因噎废食放弃有效抗癌治疗，而是要权衡利弊，合理应用蒽环类药物，必要时给予积极的干预性预防和治疗。
1、预防
预防蒽环类药物措施包括：
(1)充分评估蒽环类药物的心脏毒性发病风险及相关危险因素。治疗前、治疗期、治疗后监测LVEF。
(2)限制蒽环类药物的用药累积总量。如果胸部接受放射治疗，有伴有其他发生心脏损伤危险因素，还需要进一步限制蒽环类药物用药剂量。
(3)给药方式：降低蒽环类药物的血药峰值浓度，可减少心脏毒性风险。可采用48-96h连续静静脉滴注（中心静脉或PICC置管），或每周给药１次的给药方式。
(4)选择合适的蒽环类药物，如脂质体阿霉素。脂质体阿霉素具有更长的半衰期，在心肌的药物分布和累积浓度减低，从而减少降低了葸环类药物心脏毒性发生风险。
(5)避免同时接受有潜在心脏毒性的药物及治疗。如曲妥珠单抗用药，不与蒽环类药物同时应用，而是采取序贯给药方式。
(6)预防用药：右丙亚胺（地拉佐生，DZR）。目前推荐的可有效预防蒽环类药物心脏毒性的药物。实验室研究显示多种药物在抗癌治疗中有保护心脏的作用，如辅酶QlO、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化剂(VC和VE等)以及其他的铁螯合剂(如去铁敏和EDTA)等，8种心脏保护药物的随机对照研究显示，除右丙亚胺，其他心脏保护药物对蒽环所致心脏毒性都无明显的保护作用。近年来，β受体阻滞剂，血管紧张素受体拮抗剂，他汀类和醛固酮拮抗剂在经蒽环类或曲妥珠单抗治疗过的患者中有潜在的心脏保护作用，表3。
右丙亚胺是螯合剂EDTA的类似物，抑制Fe3+-蒽环类螯合物诱导的自由基的产生，进而抑制蒽环类药物的心脏毒性。右丙亚胺在无铁无酶的情况下，本身就具有清除自由基(超氧阴离子自由基、羟基自由基等)和抗氧化的作用。美国ASCO推荐，当阿霉素累积用量＞mg/m2，给予右丙亚胺预防用药。中国指南建议，为了有效预防蒽环类药物导致的心脏毒性，应在第1次使用蒽环类药物前就联合使用右丙亚胺，右丙亚胺与蒽环的剂量比为10～20：1(推荐DZR：ADM=20：1，DZR：DNR=20：1，DZR：EPI=10：1，DZR：MIT=50：1，DZR：PLD=10：1)。
表3.心血管药物在成年癌症患者中显示对蒽环类/曲妥珠单抗诱导的心脏毒性有预防作用
2、治疗
常用于左心室功能障碍及心衰的药物包括：血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，如依那普利；血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，如替米沙坦；β受体阻滞剂，如卡维地洛，奈比洛尔；他汀类:阿托伐他汀,氟伐他汀；醛固酮拮抗剂:螺内酯。中国蒽环类药物心脏毒性防治指南的治疗方案：（1）对症处理；（2）心衰应常规联用3种药物，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和?受体阻滞剂(1类)；（3）心脏保护剂(3类)。
《年ESC癌症治疗与心血管毒性的意见书》提出：对于需要使用可能导致心肌损伤和心衰治疗方案的高危癌症患者，强调加强自身危险因素控制。在癌症治疗前、治疗中及治疗后监测LVEF，以便早期发现心脏损伤并发症。针对患者LVEF值给予不同处理方案:(1)LVEF降低＞10%，但绝对值＞50%的患者，需要在抗癌治疗过程中更加密切监测LVEF，并在抗癌治疗结束还要严密监测LVEF。(2)LVEF降低＞10%，但绝对值50%的患者，若无禁忌症，推荐使用ACEI(或ARB)联合β受体阻滞剂治疗，以延缓心功能不全进展或心衰症状的出现。（3）若无禁忌症，推荐所有心功能不全的病人，无论是否存在临床症状在，都使用ACEI(或ARB)联合β受体阻滞剂治疗。
过去，关于蒽环类药物心肌病的治疗数据相当有限。通常这些患者都会被排除在评估充血性心衰治疗的大型随机临床试验之外。仅有极少数的回顾性研究评估过ACEI和β受体阻滞剂治疗蒽环类药物心脏毒性的疗效，而这些研究样本量都较小。近年，有研究前瞻性的评估ACEI和β受体阻滞剂治疗抗癌药物相关心肌病患者的疗效。Cardinale等报道，蒽环类药物所致左心室功能障碍例病人，接受依那普利联合卡维地洛治疗。患者在检测到LVEF降低时即开始治疗，直到达到最大耐受剂量。研究发现，从化疗结束到心衰治疗开始的时间间隔是心脏功能恢复的关键变量。在化疗结束后2个月内接受药物治疗，64%的患者完全恢复了LVEF。相反的，治疗如果开始于化疗结束2个月之后，LVEF完全恢复的患者比例则显著降低，6个月后才开始接受抗心衰药物治疗的患者，无完全恢复的患者。与上述试验结果相一致，Cardinale等在另一项更大样本量的研究中，依那普利联合卡维地洛或比索洛尔治疗蒽环类导致的左心室功能障碍，表现出更大的心肌功能改善疗效。研究中，患者在检测出有症状或无症状蒽环类导致的心肌病时，立刻接受抗心衰药物，结果在平均8±5个月的随访期中，患者心肌功能恢复率达到82%。目前尚需长期研究，以确定治疗中加入ACEI和β受体阻滞剂能否延长患者生存，或是否应在LVEF完全恢复时停药。正在进行的蒽环类药物心脏毒性治疗药物临床研究见表4。
小结蒽环类药物是恶性肿瘤化疗的基石性有效药物，心脏毒性是蒽环类药物的剂量限制性毒性。目前防治蒽环类药物的心脏毒性的办法，不是因噎废食而拒绝用有效抗癌的蒽环类药物，而是要权衡利弊合理用药。蒽环类药物合理用药的要点:充分评估风险，密切监测LVEF及心肌损伤情况，限制蒽环类药物累积剂量，选择合适种类的蒽环类药物，选择给药方式，避免同时接受有心脏毒性的治疗，右丙亚胺预防用药，及时抗心衰治疗用药。赞赏
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