jerry危重症文献学习
心律失常性心肌病是近年来研究的热点,随着三维标测技术的进步,对于心律失常发生机制的研究越来越深入,对于心律失常导致心功能障碍的研究越来越清晰,并且研究越来越细,心律失常性心肌病的表现不一,有的以心房心力衰竭为主,有的以心室心力衰竭为主,虽然治疗方法逐渐增多,但主要有药物治疗、介入治疗两种方式,治疗方法仍然有限,因此进一步从分子水平进行研究可以提高治愈率,本文主要从心房心室分子机制两个方面阐述心律失常心肌病的新进展。
1心律失常性房性心肌病
心律失常性房性心肌病是由于出现紊乱的房性心律失常导致心房肌纤维化出现心房肌功能障碍。众所周知心房对心脏功能具有重要作用。除了对心室充盈的影响外,心房还作为容量储备、自主起搏细胞和心脏传导系统的重要部分(例如窦房结、房室结),并分泌调节液体稳态的钠尿肽如心房利钠肽(ANP)和脑钠肽(BNP)。心房肌受到许多心脏和非心脏因素影响[,并且,在某些方面比心室肌更敏感。除了3条特殊传导束,心房还可通过工作心肌细胞激活,因此心房肌任何结构和构型上的变化均可能导致明显的电生理紊乱。此外,心房细胞(心肌细胞和非心肌细胞成分,如成纤维细胞样细胞,内皮细胞和神经元)对病理刺激的反应敏感而广泛,并易受到一系列遗传因素的影响。其反应包括心房肥厚和收缩功能减退、致心律失常的心肌细胞离子通道和转运功能改变,心房纤维母细胞增生,神经过度再生和血栓形成的变化。因此,心房病变对心脏功能、心律失常发生和卒中风险均有重要影响,房性心律失常的发生较多并且常见,其对于心房肌的影响是长期的,从病理角度分析分为(I)心肌细胞病变为主;(Ⅱ)以纤维化病变;(Ⅲ)同时存在心肌细胞病变/纤维化病变;(Ⅳ)以非胶原浸润病变为主(伴或不伴有心肌细胞变化),最终导致心房肌的收缩舒张功能障碍,出现心律失常性心房肌心肌病,具体的机制目前研究有新的进展,主要表现在以下方面,心律失常导致的心房心肌病早期以心肌细胞病变为主,到终末期以心肌细胞病变和纤维化为主,因此提示在治疗上早期治疗能够逆转心肌细胞病变,导致终末期出现纤维化治疗效果较差。
心房有许多不同于心室的电生理特征,这决定了其心律失常易感性,首先其动作电位/离子通道特征特殊:心房内向K+电流(IK1)比心室K+电流小,导致静息电位负值较小,且复极3期斜率更为平缓。心房细胞有两种在心室细胞中不存在的K+电流:超速延迟整流电流(IKur)乙酰胆碱敏感K+电流(IKAch),因此心律失常的发生率较心室高,治疗方法上也不同于心室;其次细胞间偶联特征不同于心室,心房细胞间偶联蛋白(连接蛋白)的模式与心室肌中分布不同,工作心室肌细胞仅表达连接蛋白-43,心房肌细胞主要表达连接蛋白-40。连接蛋白-40分布的异质性常见于阵发性心房颤动,并可能在其中起到病理生理作用,遗传变异影响连接白-40序列和(或)转录并使其对心房颤动发生易感[10];此外心房还有复杂的结构,这在心室中并无发现,包括心房间连接仅局限于Bachmann束、间隔和冠状静脉窦;在右心房内,梳状肌、终末嵴和纤维围绕冠状窦;在左心房内,起源复杂的纤维围绕着肺静脉(PVs)。这结构上的复杂性对心房病理生理学和房性心律失常治疗有着重要的潜在影响。
近年来在对如此复杂的几何结构的现实数学重建上做了大量工作,这些已被纳入旨在实现特定患者的心律失常治疗的分析方法中。诸如梳状肌和终末嵴等心房组织的条带样排列,使得其传导主要为纵向传导,其“各向异性比值”(纵向/横向传导速率)高达10,而工作心室肌的典型比率在2~4之间,心房还有自己的神经节,心脏表面有自主神经节,是心脏自主神经控制的重要节点。此外,心脏局部神经支配和心内自主反射的变化在生理学和心律失常控制中起着重要作用。大多数心脏自主神经节位于心房,尤其是在PVs口区域。因此,它们对这一区域的心房活动产生重要影响,尤其是对心房颤动,并且如PVs消融等治疗手段可能通过改变自主神经节而影响抗心律失常治疗的效果。
心房肌的上述特征导致容易出现心律失常,尤其是快速心律失常,包括房性心动过速、心房扑动、心房颤动,这些快速心律失常长期发作导致出现心房肌细胞变性纤维化出现心房衰竭,目前研究较多的是心房颤动,心房颤动与心房衰竭互为因果关系,心房颤动本身诱发心房重构,这有利于心房颤动的维持、发展和稳定化。快速心房率引起细胞内Ca2+负荷增加。这通过潜在的Cav1.2亚单位下调和IKAch组分激活增加诱发ICa-L降低。随着Cav1.2翻译的抑制和Ca2+依赖性蛋白酶的激活,MiR-上调,引起L型Ca2+通道蛋白分解故障。Ca2+/钙神经素/NFAT介导的miR-26抑制物下调导致IK1频率依赖性上调,去除了对Kir2.1的翻译抑制作用。IK1增加通过缩短心房肌细胞AP以及使其超极化从而使心房颤动稳定化。小电导钙激活K+(SK)电流(ISK)在心房颤动中也有作用。计算模型显示慢性心房颤动(cAF)中总的内向整流K+电流增加是缩短动作电位时程(APD)并使静息膜电位超极化从而使折返环稳定化的主要因素。
房性心动过速重构通过不同机制减少钙瞬变波幅,从而促进心房收缩功能受损。心房收缩性降低引起心房“顿抑”,这可能与血栓栓塞并发症相关。在几个动物模型中,长期房性心动过速重构引起传导减慢,至少部分是因为INa下调。由于连接蛋白重构导致的缝隙连接解偶联的不均一分布可能有助于心房传导减慢。连接蛋白-40分布不均一与反复猝发起搏诱发心房颤动的山羊中心房颤动的稳定性相关。在心房颤动相关重构的犬PVs中连接蛋白-40表达降低,可能是由于与心动过速诱发的钙激酶引起的连接蛋白降解。长期房性心动过速/心房颤动本身可能引起心房纤维化,这又促进其长期持续。快速心房电活动促进成纤维细胞通过自分泌和旁分泌途径分化为胶原分泌的肌纤维母细胞。房性心动过速诱发的活化T细胞核因子(NFAT)介导的成纤维细胞miR-26降低可能也有助于结构重构。心房成纤维细胞具有瞬时受体电位(TRP)家族的非选择性阳离子通道,携带Ca2+进入细胞;细胞内Ca2+增加触发胶原生成增加。由于miR-26抑制TRPC3基因表达,miR-26降低增加TRPC3表达,促进成纤维细胞Ca2+进入,引起增殖/肌纤维母细胞分化。TRPM7可能与其相似,有助于心房颤动中的纤维化改变。因此心房颤动长期存在导致心房的纤维化,进一步为心房颤动的发生提供可基质,形成恶性循环导致心房的衰竭,因此早期纠正心房颤动,恢复窦性心律可以有效的治疗心房颤动引起的心房衰竭。
氧化应激也被认为对心房颤动诱发心房重构导致的心肌病以及心房颤动延续起重要作用。然而,其活性氧(ROS)介导心房离子重构的方式尚未充分理解。在颤动的心房中,还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX)2/4活性增加,是心房颤动中ROS的可能来源。线粒体ROS可能是另一个重要的氧化应激来源。氧化应激是否直接影响心房APD和不应期,从而有利于加速和心房颤动的稳定性仍有待确定。几个肌浆离子流直接或间接受到ROS调节,但是这些机制与人类心房颤动的关联仍未被证实,持续性心房颤动激活促炎症细胞因子和心血管疾病及组织损伤相关激素释放,其中包括血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和白细胞介素8。已证实促炎症因子刺激诸如NOX衍生的活性氧、生长因子以及其他激素在Ang-Ⅱ功能中的作用。然而,推定的在Ang-Ⅱ刺激后,活性氧信号靶点的精确分子修饰还未被确定。了解在正常心房Ang-Ⅱ激活NOXs可能有助于产生旨在
预防与Ang-Ⅱ激活相关心房颤动的更好的措施。Ang-Ⅱ是众所周知的成纤维细胞激活并分化为肌纤维母细胞的触发因子。促炎症细胞因子也促进离子通道功能障碍,这些与细胞凋亡和细胞外基质重构均使患者易于发生心房颤动,因此氧化应激也是治疗心房颤动的一个有效的靶点,如可进一步减少氧化应激研究对抗氧化应激的药物是一个治疗新的方向。
2心律失常性心室心肌病
心律失常导致的心室心肌病主要是一些快速心律失常和室性期前收缩,动物实验研究表明在长期的室性心律失常,心肌ANP和BNP水平升高,交感神经系统激活也是显著标志,去甲肾上腺素过多分泌释放,随着左心衰竭的进展,进一步激活了肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统以及其他生物活性因子,包括内皮素、炎性细胞因子类如肿瘤坏死因子α等介导血管收缩的因素增加而介导血管扩张的因素如一氧化氮等减少,另外,心率加快必然导致心肌收缩频率加速,这一过程依赖于Ca2+浓度调节和肌丝与Ca2+的偶联作用,这种正性肌力-变时作用在快速起搏诱发的心肌病中逐渐被削弱,其机制为心肌细胞对Ca2+的瞬变电位和再吸收效应延迟。这种效应在左心室功能出现减退时已经存在。这种钙调机制改变能够损害心肌的兴奋-机械偶联过程,最终损伤心肌细胞的收缩能力和变力效应,另外钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ(CaMKII)可以使ROS激活,它的激活可能介导ROS诱导的多个致心律失常作用。如果CaMKII在苯甲酸钠的条件下激活,两蛋氨酸残基被氧化,并持续活化CaMKII,将发生独立的Ca2+结合钙黏蛋白/钙调蛋白(CAD/CAM)。
研究表明CaMKII抑制剂KN-93预处理高血压大鼠心脏后能够明显阻止氧化应激导致的VT的发生。上述结果通过离子膜片钳和钙离子成像研究得到证实,并进一步演示氧化应激介导的CaMKII的激活导致心律失常的发生的过程。最近的几项研究使用CaMKII抑制剂来减少儿茶酚胺多形性室性心动过速取得了显著成效,CaMKII致心律失常作用的其他机制还包括在氧化应激下Ryanodine受体(RYR)的磷酸化和激活。RYR开放概率增加被认为是由CaMKII的活化介导的。此外,CaMKII能够提高电压依赖性Na+通道利用率约上升5mV,加速其从失活中恢复,并增加晚钠电流强度。另外CaMKII在L-Ca2+通道的易化中起着重要作用,研究表明快速重复去极化过程中钙离子依赖性增强的钙离子电流(CaL)受到CaMKII的调节。另外,CaMKII被认为是成纤维细胞的重要调节因子。因此,在室性心律失常出现出现可以改善心室肌的电的重构进而出现机械重构导致心脏的扩张,最终出现心力衰竭,因此研究抑制CaMKII的药物成为一个新的治疗靶点。
目前研究比较多的是致心律失常性右室心肌病(ARVC),分子遗传学研究已证实,编码润盘上桥粒蛋白的基因发生突变,降低了心肌细胞电-机械偶联的稳定性;随后心肌细胞炎症、凋亡、坏死。这一组织学的改变非常类似心肌炎的变化。由于多数患者表现为双心室的受累或孤立左心室心肌的受累,临床标测为持续性室性心动过速,可以导致心脏扩大出现心力衰竭或猝死,目前射频消融成为其主要的有效治疗方法,随着研究的逐渐深入,尤其是基因分子的研究进展,ARVC治疗方法会越来越多。研究表明,心肌病的进展及恶化从细胞分子功能角度上可以定义为单独的心肌细胞功能减低,本质上指细胞收缩幅度和频率降低,同时也包括舒张频率功能下降。细胞的活力也降低,长期快速起搏可以诱发细胞凋亡,左心室的扩大原因不在于心肌细胞横径的增加,而是单个细胞包括细胞支架结构的长度增加,影响细胞功能和活力。左室心肌细胞的重构(细胞形状和支架结构)有可能在疾病早期阶段即发生,同时伴随着兴奋-机械偶联异常和细胞活力的改变,细胞外基质的重构在动物模型中也被证实,金属蛋白酶激活和表达水平增高,因此对于金属蛋白酶的治疗也是一个心律失常心肌病的有前景的靶点。
3结论
室性和房性心律失常性心肌病在人群中的发病率较高,不仅危害人民的健康,还给国家和人民带来严重的经济负担。当今,心律失常心肌病的有效的治疗手段非常有限,为了确定新的、有效的治疗心律失常性心肌病的靶点,逆转心律失常心肌病的心房心室重构,应继续对其发生的机制进行分子水平的探讨。氧化应激、金属蛋白酶、CaMKII和心房的离子通道IK1、连接蛋白可能成为治疗心律失常性心肌病的一个上游靶点。
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