年7月20日心内科第15期文献学习，由白瑾副主任医师和大家一起分享了位列年中国心律失常研究领域十大研究之首的研究——阜外胡盛寿团队的研究论文，致心律失常心肌病（ACM）的精准分型研究，为该疾病精准治疗提供依据，也是国际上首次对该疾病建立精准分型。年发表在EuropeanHeartJournal杂志上《欧洲心脏病杂志》同期撰写述评文章，将这一分型命名为“致心律失常心肌病的阜外分型”。
主讲人
白瑾，副主任医师，医学博士学位。以心律失常疾病的药物及手术治疗、心脏疾病的康复治疗为重点研究方向；担任北京医学会心血管病分会康复学组委员等多个学术兼职。作为第一作者发表专业相关研究的国内核心期刊文章10余篇；参与翻译心血管专业书籍3部。荣获全国高校微课教学比赛（决赛）一等奖等多个教学比赛奖项。
学习心得分享
赵威，副主任医师，医学博士学位。主要方向为心血管疾病的康复与二级预防。医院心血管内科副教授、副主任医师，体检中心副主任。门诊时间：周一上午、周二下午、周五上午、周六下午。
杨林承，住院医师，医学博士学位。年毕业于北京大学医学部，年完成住院医师规范化培训。目前进行心血管内科专科培训。于中文核心期刊发表论文数篇。
白瑾副主任医师：
致心律失常性心肌病（ACM）是一种遗传性心肌病，它与其他类型的心肌病不同，在临床、遗传及病理学表现方面有较大的异质性。由于ACM的特点是由纤维脂肪组织替代右心室的正常心肌，因此也称为致心律失常性右室心肌病（ARVC）。尽管近年来进行了大量的研究，但ACM的诊断及在心律失常和心力衰竭结局风险分层中的亚型识别仍然具有挑战性。
年，《欧洲心脏病杂志》医院胡盛寿院士团队的一项研究，该团队通过描述致心律失常心肌病的遗传、临床和病理特征，将其分为4种亚型，为该疾病自然史描述及精准治疗提供了依据。据悉，这也是国际上首次对该疾病建立的精准分型。该杂志同期由副主编FiratDuru教授撰写述评文章将这一分型命名为“致心律失常心肌病的阜外分型”（FuwaiclassificationofArrhythmogenicCardiomyopathy）。
一、研究内容
在该项研究中对60例被移植的ACM患者的心脏进行了标准的病理学检查，并对患者的临床特征、基因型、心脏磁共振成像（CMR）表现和病理学特点进行了评价。研究中，对每例心脏的6个代表性跨壁标本（左心室4个，右心室2个）的纤维脂肪组织和心肌组织分布进行了细致的分析。运用无监督核心聚类算法，通过分析纤维脂肪组织的周向和心外膜-心内膜分布，将ACM分为四类，如表1。研究发现，每种类型似乎均与特定的临床特征和遗传发现有关。
表1ACM的阜外分型
类型1：移植的ACM心脏表现为整个右心室和左心室后外侧壁的跨壁脂肪替换。患者多早期发病，主要为桥粒突变（PKP2、DSG2、DSC2）。患者常于年轻时接受心脏移植，均患有室性心动过速，并多接受植入式心脏复律除颤器（ICD）治疗。此类患者为典型桥粒性ARVC终末期病变，在验证队列中表现出一致的进展模式：由右心室区域性受累，逐渐累及整个右心室，甚至左心室。在疾病发展过程中，患者的心前区QRS电位持续下降。
类型2：主要受右心室前壁纤维脂肪浸润的影响。左心室脂肪少，间质纤维化程度有限，但纤维化扩展至左心室的整个厚度，导致左室射血分数低于类型1。患者多为非桥粒突变携带者，如LMNA、DES、PLN。
类型3：ACM患者的右心室中度纤维脂肪浸润。与类型1和类型2相比，左心室的纤维脂肪替换更为严重，因此类型3与双心室疾病相关，且类型3与桥粒突变（DSP）和非桥粒突变（PLN、CTNNA3）均相关。
类型4：患者表现为典型的左心室显性ACM，很少或无右心室受累，患者无已知的基因突变。
同时，此研究还通过分析CMR的晚期钆增强（LGE），获得了其在92例患者中的验证结果。
根据心室受累程度，ACM可分为三种亚型：单独右心室型、双心室型、左心室显性型。这种分类主要基于CMR，而不考虑潜在的基因型和组织病理学特征。
随着ACM相关的遗传学信息获得的增加，一些研究显示了基因型和表现型的关系，而且均聚焦于基因型对临床结局的影响。然而，由于基因的不完全外显和表达的可变性，这种关系通常较难预测。在少数病例中可评估患者的组织病理学，这些病例中的样本来自心肌活检、尸检，以及少数的移植心脏。因此，这项描述终末期ACM的综合图谱独一无二，它首次阐明了ACM的“全景”，包括临床特征、组织病理学和潜在基因型，如图1。
图1ACM的遗传-临床-影像-病理特征
二、研究意义
ACM的阜外分型试验既巩固了现有知识，又为ACM提供了新见解。研究表明，结构性进展在ACM患者中常见，从心外膜到心内膜的脂肪浸润呈现波状进展，并且在左心室内层和外层均可观察到纤维化。
现有证据表明，经典ARVC通常被认为是桥粒疾病，如类型1，始于右心室，且常与年轻患者的室性心律失常相关。尽管在发病早期左心室功能几乎不变，但随后病变可在右心室内发展，并累及左心室，引发进行性心力衰竭，最终导致终末期心力衰竭。PKP2基因突变在移植队列中罕见，但在验证队列中较为普遍，通常与恶性心律失常而非晚期心力衰竭相关，为ARVC心律失常显性亚组（类型1）。DSP基因突变常导致与左心室功能障碍相关的严重桥粒ACM（类型3）。非桥粒基因携带者（如LMNA和DES）的右心室内可能会产生部分区域性的纤维脂肪替代（类型2）。PLN基因突变与扩张型心肌病和ACM相关（类型2和3）。某些左显性ACM表型患者无潜在基因突变（类型4）。这四种亚型之间具有不同的遗传背景和临床病理特征，为该疾病的精准治疗提供了依据。
另外，研究在多变量分析中还发现，心前区QRS波电压与右心室残留心肌相关，在验证队列中可有效预测ACM患者的死亡和心脏移植。
正如《欧洲心脏杂志》副主编FiratDuru教授联合业内专家撰写评论认为，该研究是目前致心律失常心肌病最全面，最有价值的研究之一，为全球致心律失常心肌病同行提供了清晰的概念。本研究也是ACM领域首次由中国的心肌病研究团队提出的重磅发现，“阜外分型”首成医学名词。
[参考文献]
[1]LiangChen,JiangpingSong,XiaoChen,etal.Anovelgenotype-basedclinicopathologyclassificationofarrhythmogeniccardiomyopathyprovidesnovelinsightsintodiseaseprogression.EuropeanHeartJournal.EuropeanHeartJournal.,40(21):-.
[2]FiratDuru,RichardN.W.Hauer.Multiplefacetsofarrhythmogeniccardiomyopathy:theFuwaiclassificationofauniquediseasebasedonclinicalfeatures,histopathology,andgenotype.EuropeanHeartJournal.,40(21):-.
赵威副主任医师：
医院胡盛寿院士团队的该项研究，将临床表现、遗传特征和心脏移植获得的心肌组织病理学特征相整合，在国际上首次建立致心律失常性心肌病（ACM）的精准分型，是里程碑式的研究成果，更为未来对ACM的精准干预创造了条件。更为难能可贵的是，在同一研究中还另设有以心脏磁共振表现为主要观察内容的验证队列，以使研究结果更具实践意义。
除上述对疾病特征与分型的崭新认识外，通过对本文献的学习，还有两点体会令人印象深刻。其一，本研究结果告诉我们，即使是在心脏磁共振、基因分析和病理检测等高级别诊断手段逐渐普及的今天，最基础的临床特征仍具有独一无二的诊断、分型与预后判断价值，ACM患者心前区QRS波电压因与右心室残留心肌相关，在验证队列中可有效预测患者的死亡和心脏移植，正是最好的例证。其二，研究人群确诊ACM的时间在年至年之间，时间跨度较大，研究人员在项目实施、患者随访和数据收集等方面的困难可想而知，但这同时也为我们就自己感兴趣的领域开展临床研究提供了巨大的精神力量。收集好日常“真实世界”的临床资料，建立特定人群的研究队列，并最终将临床工作中的不解之处转化为科学问题加以解答，需要知识与经验的积淀，更需要持之以恒的决心。
杨林承住院医师：
致心律失常性心肌病（ACM）为一种遗传性心肌病，其最大特点为右室心肌被纤维组织及脂肪组织替代。本病在临床、遗传及病理学方面存在较大的异质性，导致其在诊断及针对心律失常与心力衰竭等终点事件预测及危险分层方面均存在挑战。
胡盛寿教授的文章基于临床特征、遗传特征及心脏病理学特征对ACM进行了精准分型，绘制了ACM的“全景图”，为国际首次。该研究验证了既往发现的ACM病理学特点，同时也在基因突变与不良事件类型间建立了一定联系（如PKP2基因常与恶性心律失常而非晚期心力衰竭相关，DSP基因突变常导致与左心室功能障碍相关等），为ACM的精准诊断及精准治疗提供了依据。
本研究同时运用患者临床资料、病理学资料及遗传学资料对ACM进行了精确分型。若进行类比，本文建立ACM分类诊断标准的思路，很像血液科白血病MICM（形态-免疫-细胞遗传-分子生物）精确分型，即不同维度临床资料共同用于对疾病或预后的精准判断，值得我们在今后的科研中进行借鉴。
随着大量资料的纳入，数据爆炸是必然的结果。以本文为例，在研究过程中需同时考虑不同患者个体、心肌-脂肪组织-纤维组织多种组织类型、不同取材部位等多个维度的变量。在拥有大量数据的同时如何对其进行充分而合理的运用同样重要。实际上本文也给出了答案——机器学习。本文通过无监督聚类分析的方式将上述变量同时纳入ACM分类过程。作为一种新兴方法，在临床中机器学习已用于肿瘤诊断模型的建立及影像学诊断。且已有文章表明通过机器学习建立的肿瘤诊断模型，其诊断效能不劣于甚至优于传统方法建立的诊断模型，而通过机器学习方法获得的影像学诊断结果优于人工诊断结果。
机器学习作为一门交叉学科，其在心血管领域的应用尚处于起步阶段，但其在心血管领域应用的前景值得我们期待。
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编辑：朱丹，张瑞涛
审核：祖凌云
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