循证医学提倡医学工作者应尽量采用高质量证据进行系统评价,最终利用其得出的结论指导临床决策。对药物治疗而言,循证医学的应用过程实际上是医师或药师将个人的临床经验与外部所能获得的最佳证据相结合,提出最佳治疗方案的过程。下面的几个事例说明了循证医学方法对药物治疗的作用,需要注意的是,目前认为正确的结论也可能是令人质疑的,从一些治疗方案的改进过程可以体会到质疑、验证的循证医学思想对药物治疗方案完善的重要意义。
循证医学在心肌梗死治疗决策中的应用
1.溶栓治疗对心肌梗死病死率影响的循证研究文献分析表明,即使在同一时期,专家对溶栓治疗心肌梗死的建议亦有所不同。因此,即便已有确定的临床试验研究结果以后,研究者仍要纳入更多的患者进行试验,以至于历时近10年,专家们才对溶栓治疗心肌梗死的方案达成共识。
第一个溶栓治疗的随机试验在20世纪50年代末进行,纳入23例患者。结果表明溶栓治疗OR估计值为0.5,表示能降低50%的死亡可能,但是该OR估计值的95%可信区间(CI)范围接近于2。当第二个42例溶栓治疗试验完成后,两个研究共65例患者治疗的OR估计值仍接近0.5,其95%CI虽然相对缩小,但仍然超过1。随着临床研究数据的逐步增加,治疗结果的OR估计值接近0.75,95%CI开始缩小。当增加到10个随机对照试验、纳入超过例患者时,分析结果显示95%CI范围开始小于1,表明溶栓治疗对降低死亡率有确切的效果。截至20世纪80年代早期,临床研究数据已增加至27个随机临床研究、纳入多例患者,综合结果的95%CI提示,使溶栓治疗的OR估计值再继续降低0.1的可能性非常低,溶栓治疗效果确切且趋于稳定。此后又有例患者的溶栓治疗试验结果加入,其中一半接受安慰剂或标准治疗。至年,共70个随机对照试验超过例患者纳入累计Meta分析,OR估计值的95%CI相当窄,但OR估计值相比先前没有大的变化,仍然在0.75附近。
我国急性心肌梗死溶栓疗法指南()推荐的溶栓药物是注射用尿激酶、链激酶和重组链激酶
综上所述,临床试验研究跨越如此长时间的历史也提示我们,专家间意见常常不一致,建议远远落后于证据。而随着数据的不断积累,溶栓治疗可以降低病死率的证据亦日益明显。最终,循证医学证据建议采用溶栓方案治疗心肌梗死。
2.利多卡因预防性治疗心肌梗死有效性的循证研究20世纪70至80年代,尽管不断有小范围、随机对照试验针对利多卡因预防性治疗心肌梗死的有效性进行研究,但无足够证据支持其能预防性治疗心肌梗死,这却并没有影响专家推荐常规使用利多卡因。直到年第一个Meta分析的研究结果得以发表,该研究中共纳入14个随机对照试验,名心肌梗死患者根据发病时间将所有RCTs分为两组,即入院前发病组(6个,名)和入院后发病组(8个,名),分别进行Meta分析。结果提示,针对入院前发病患者来说,利多卡因药物具有降低心室纤维性颤动发生率的预防作用,且并未显示出明显的致死风险[RD=0.,95%CI(-0.,+0.)];而对入院后发病患者而言,用药后的死亡率显著增加[RD=0.,95%Cl(+0.,+0.)。因此,在整个20世纪80年代,专家建议的差异一直广泛存在,但大多数专家仍建议预防性使用利多卡因作为心肌梗死的标准治疗方案。
循证医学的建议方案在数据累积阶段还难以成立,因为形成这些建议的基本方法即系统评价还不能用于这些尚不确切的数据。随着数据的积累,反对使用利多卡因的证据日益明显。直到年,超过20个RCTs被纳人累计Meta分析中,综合结果表明利多卡因可减少心室颤动[OR=0.71,95%Cl(0.47,1.09)],但却可能增加急性心肌梗死的死亡率[OR=1.12,95%Cl(0.91,1.36)。最终,循证医学提出建议,不再预防性使用利多卡因治疗心肌梗死。
二、循证医学在心力衰竭治疗决策中的应用
β受体拮抗药在慢性心力衰竭(CHF)中的应用经历了整整30年的探索,至今才确立其重要地位。其短期的药理机制是对心脏的“三负”作用(负性变时、变力、变传导),长期治疗则可通过抑制心衰时过度激活的交感神经系统,解除交感神经系统对心肌的恶性驱动,切断呈恶性循环的心血管事件发展链,抑制甚至逆转心室重构和心肌损伤等机制,提高心衰患者的生存质量,延长其生命。年瑞典成功应用β受体拮抗药治疗扩张型心肌病,年发表β受体拮抗药用于慢性心力衰竭治疗的文献。年文献证实β受体拮抗药对患者生存率有改善。
近年来,有3个均超过例的大规模前瞻性随机双盲对照临床试验,应用三种不同的β受体拮抗药治疗心力衰竭,获得了一致结果。年报告的CIBIS-Ⅱ研究涉及例缺血性或非缺血性心肌病伴中、重度心力衰竭,应用比索洛尔最大剂量为每日10mg,平均随访16个月,总死亡率比安慰剂降低34%,猝死率降低44%,差异显著。同年报告的MERIT-HE试验是迄今为止最大规模的多中心随机双盲临床试验,涉及欧美14个国家例缺血性或非缺血性心肌病、心功能Ⅱ~Ⅳ级慢性心力衰竭患者参加。试验组使用美托洛尔缓释制剂,剂量从初始的每日12.5mg,在6个月内逐渐增至每日mg,平均每日mg,平均随访18个月。相比安慰剂组,治疗组总死亡率下降34%,猝死率降低41%,提前1.5年结束试验。慢性心力衰竭从β受体拮抗药临床应用的禁忌证变为适应证,成为20世纪心血管疾病治疗重大进展之一,也是循证医学的重要贡献。但此时β受体拮抗药依然被建议在使用血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂的基础上应用,从极小剂量开始,每2~4周剂量加倍,达到最大耐受量或目标剂量。5年CIBIS-Ⅲ临床试验比较了先单用比索洛尔或依那普利治疗6个月,随后两药联用6~24个月的不同治疗顺序对病死率和住院率的影响。结果提示先用比索洛尔与先用依那普利治疗慢性心力衰竭同样安全有效,从而解除了关于先用β受体拮抗药安全性的顾虑,但本研究未纳人重度心力衰竭患者。
直到目前尚没有足够的大样本资料确立慢性心力衰竭药物治疗的最佳顺序,但β受体抗药在CHF治疗中的地位已随着临床研究的积累愈加受到重视。医务工作者应当了解β受体拮抗药在HF治疗中不可取代的重要作用,临床治疗中掌握β受体拮抗药应用的时机,熟悉其应用的适应证、禁忌证及应用原则,对每个HF患者都要因人而异地尽早开始应用,同时尽量争取达标并长期应用,最大限度地发挥其生物学效应,以便减少猝死事件发生,改善心脏重构,此即为HF治疗指南的精神。
三、循证医学在恶性肿瘤治疗决策中的应用
世界上恶性肿瘤的发病率呈上升趋势,死亡率居首。肿瘤的病因尚不完全清楚,肿瘤药物治疗的标准方案也是随着循证医学证据的积累而不断发展。
1.结肠癌肝转移术后化疗有效性的循证研究结肠癌肝转移切除术后最常见的复发部位仍是肝脏。为提高治愈率,临床曾采用结肠癌肝转移切除术后肝动脉化疗。研究发现,术后肝动脉化疗虽可减少肝脏复发危险,但未见总生存率的提高。因此,目前不提倡结肠癌肝转移切除术后肝动脉化疗。
2.支气管肺泡细胞癌一线治疗方案的循证研究传统认为支气管肺泡细胞癌对化疗不敏感,回顾性研究和小样本的前瞻性研究结果显示,化疗的总体收益在支气管肺泡细胞癌和其他类型的非小细胞肺癌之间的差异并没有统计学意义。支气管肺泡细胞癌的化疗有效率确实低于其他类型的非小细胞肺癌,但其生存期却长于其他类型的非小细胞肺癌。基于此,化疗对支气管肺泡细胞癌是更为敏感还是更为耐药目前尚无定论。专家共识认为,对完全性切除术后的单纯支气管肺泡细胞癌,不推荐辅助化疗和辅助放射治疗。不能手术切除的晚期支气管肺泡细胞癌,化疗仍是值得考虑的一线治疗方案。临床试验结果显示,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼(gefitinib)治疗支气管肺泡细胞癌的有效率为16%,中位生存时间12个月。但另有研究发现,作为二线治疗方案(22例)其有效率则仅为9%。目前将表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂作为非小细胞肺癌一线治疗方案的文献逐渐增多,但其疗效呈现出东、西方人群差异。来自韩国和日本总共有例的非小细胞肺癌接受吉非替尼一线治疗的研究,其中大部分为腺癌(包括支气管肺泡细胞癌),总有效率26%~69%,1年生存率55%~73%。而欧美例非小细胞肺癌研究,结果显示稳定率为23%~46%,有效率只有4%~18%。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂疗效与表皮生长因子受体突变明显相关,研究发现中国腺癌患者的表皮生长因子受体突变率为43%,远高于欧美的10%。结合韩国和日本一线治疗的经验,目前的共识认为对晚期的支气管肺泡细胞癌,可采用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂作为一线治疗方案。
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