中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：何山，田庄，任超，霍力，张抒扬
作者单位：医院
本文刊登于《中国实用内科杂志》年第40卷第12期专题笔谈栏目DOI：10./j.nk120103引用本文：何山，田庄，任超，等.转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病的规范化诊断[J].中国实用内科杂志,,40(12):-,.
张抒扬，主任医师、教授、博士生导师，医院院长，兼中国医学科学院北京协和医学院副校长。享有国家政府特殊津贴，为国家卫生健康委员会突出贡献中青年专家。现兼任中华医学会常务理事，世界医学会理事，中华医学会内科学分会副主任委员，中华医学会临床药学分会副主任委员，中华医学会心血管病专业委员会常委兼秘书长，北京医学会临床药学专业委员会主任委员，中国罕见病联盟副理事长兼秘书长，中国研究型医学学会罕见病分会会长。
正文如下
转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）是系统性淀粉样变的心脏局部受累表现，转甲状腺素蛋白错误折叠为淀粉样纤维后沉积于心脏导致限制性心肌病变合并心力衰竭（简称心衰）、心律失常。根据转甲状腺素基因（TTR）突变分为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTRm-CM）和野生型遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTRwt-CM）。目前越来越多的流行病学证据表明ATTR-CM极有可能是一种潜在的常见病。有关ATTRm-CM的研究表明在美国非裔人群中TTR位点ValIle突变率为3%~4%[1-2]。有关ATTRwt-CM的研究表明，在室间隔厚度12mm的60岁以上保留射血分数的心衰（HFpEF）住院患者中患病率为13%[3]。在75岁以上、80岁以上的心衰住院患者经放射性心肌核素显像确诊的患病率分别为4.65%、13.9%[4-5]。有关该病的误诊较高，常被误诊为高血压性心衰或肥厚性心肌病（HCM），筛查既往确诊的80岁以上HCM患者，其中25%为ATTRwt-CM[6-7]。因此有必要对该病的规范化诊断进行介绍。
1 临床特征——“警戒征”
最新国外专家共识中提到一些需要考虑ATTR-CM的临床特征，也称为“警戒征”。作为心内科医生在接诊系统性疾病心脏受累时，应从心脏和心外系统两大方面综合考虑。其中心外系统的识别是避免心脏专科漏诊的关键。不明原因的周围神经病变（肢体感觉障碍、腕管综合征等）和（或）自主神经功能障碍（如体位性低血压、腹泻、尿失禁等）多为首发疾病表现[8-10]。
HFpEF合并上述心外系统受累是ATTR-CM的主要特征。针对可疑患者应从症状、体征、心电图、心脏超声、心脏磁共振及心肌核素显像技术综合评估心脏。除心衰相关症状体征外，也包括因直立性低血压诱发的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β-受体阻滞剂不耐受现象及腰椎管狭窄、腕管综合征病史。心电图表现以低电压及假梗死型Q波为主，淀粉物质累积心传导系统多引发房性心律失常及传导阻滞（房室传导阻滞及束支传导阻滞）[11]。超声心动图多表现为浸润性心肌病、心肌颗粒样强回声、不能解释的左室壁增厚且无心室内径增大。
但应注意，上述特征多为中晚期表现，且仅能定性诊断为心肌淀粉样变，无法有效鉴别具体分型。同时心脏早期受累多无上述特异表现，仅以左室肥厚为特点，因此该病多误诊为HCM。国内外研究已证实超声结合心电图可有效鉴别诊断，超声向心性左室肥厚而QRS低或正常电压是有别于HCM的典型特征[12]。除常规心脏超声外二维斑点超声心动图进一步描述该类患者的典型心脏应变特征即“心尖保留”现象，即基底部、中部受累严重而心尖部未受累[平均心尖应变与平均（基底＋中部）应变比值≥1定义为心尖保留]，该指标不仅可有效鉴别心肌淀粉样变和HCM，且发现当该比值≥1.19时提示远期预后不佳[13-14]。心脏磁共振显示弥漫内膜下或者透壁钆延迟显像。但值得注意的是心电图、心脏超声、心脏磁共振仅能定性诊断心肌淀粉样变，鉴于不同亚型的治疗方案截然不同，需进一步鉴别原发型轻链淀粉样变性（AL）型和ATTR型。
2 鉴别分型
心肌淀粉样变的主要类型是原发型轻链淀粉样变心肌病（AL-CM）和ATTR-CM，但两者的致病机制不同且治疗方案差异大。因此在诊断ATTRCM时必须进行AL-CM的鉴别诊断。
2.1 血、尿轻链指标 AL-CM是原发性系统性淀粉样变累及心脏，骨髓恶变的浆细胞分泌大量游离克隆性轻链，沉积心脏后通过物理性浸润和化学毒性作用引起心脏结构及功能障碍。ATTR-CM本质是肝脏分泌解聚的TTR至心脏沉积，骨髓表现正常无恶变的浆细胞。因而通过血清kappa/lambda游离轻链测定以及血清外尿免疫固定筛查血、尿中的M蛋白证据[12]。若血、尿无轻链证据可进一步加强ATTR-CM的诊断证据。
2.2 放射性核素显像 欧洲心脏病学会（ESC）公布最新诊断标准，血、尿轻链指标阴性的心肌淀粉样变患者若心肌核素评分≥2分即可确诊为ATTR-CM，无需心内膜活检。高锝（99mTc）标记的磷酸盐衍生物可特异性结合转甲状腺素淀粉纤维，其原理学界尚无定论，推测与淀粉物质中钙含量有关[15]。综合多项99mTc-DPD双羧基双磷酸盐（99mTc-DPD）和99mTc-YP焦磷酸盐（99mTc-PYP）显像剂的临床诊断研究结果，放射性心肌核素技术诊断ATTR-CM的敏感度和特异度均高达95%以上[16]。99mTc标记的磷酸盐衍生物特异结合淀粉物质的现象早于年发现，由于当时缺乏可靠鉴别指标同时不同亚型的淀粉物质均有一定程度的摄取，该技术并未转化临床诊断。
年Rapezzi等[17]将该技术大规模应用于临床，发现可早于心脏超声发现心脏淀粉沉积，淀粉负荷与心血管事件及心源性死亡呈明显正相关。年Bokhari等[18]首次提出心肌摄取评分系统半定量鉴别心肌淀粉样变分型。最终确定99mTc-PYP心肌摄取评分≥2分（心肌摄取≥骨摄取）且心肌摄取/对侧胸部组织摄取比值（H/CL）≥1.5为可靠鉴别指标。该指标的灵敏度及特异度经日后多项临床研究证明，在心肌淀粉样变患者中诊断ATTR-CM的灵敏度和特异度分别高达99%和86%，如果结合血、尿轻链指标阴性，其诊断特异度则达%[16]。
2.3 TTR基因筛查 诊断ATTR-CM后进行TTR基因测序，以进一步分型遗传型及野生型。对于遗传型确诊者要进一步进行家族筛查，确定突变携带者进行定期检查。ATTR-CM病完整诊断流程见图1。
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3 结语
既往认为ATTR-CM病例罕见，但近年来随着有关该病的诊断研究日益增多，诊断流程日益规范，学界普遍认为该病的患病率既往被低估，极有可能是潜在的常见病。因其临床特点复杂且无特异性，缺乏规范诊断流程且既往有赖于病理活检，疾病诊断方面存在严重的漏诊及误诊。近年来临床医师日渐熟悉该病临床特点，提升临床意识，综合以心脏超声、心脏磁共振成像、心肌核素显像及基因检测等技术为特点的ATTR-CM早期诊断模式日臻完善，使得简便的准确诊断及评估该病预后成为可能，有望从根本上解决误诊、漏诊难题，改善患者预后。
参考文献（略）
中国实用内科杂志实至名归
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