MatthewM.Hsieh
JohnF.Tisdale
GriffinP.Rodgers
叶向军、龚旭波译
卢兴国审校
症状一、血管阻塞性发作（疼痛危象）
血管阻塞性发作（VOE）是SCD最常见临床表现，而且可自发性或因感染、应激、脱水而促发。因此，需要经常评估和修正治疗，包括止痛管理服务。评估首先取得完整的VOE现病史和既往史。体格检查和生命体征方面要识别疼痛发作相关的任何症状或体征。急性疼痛可影响多个部位：骨骼、关节、心肺系统、中枢神经系统（CNS）或腹部内脏器官。慢性疼痛一般限于腿部溃疡和骨骼系统。
轻度急性疼痛往往是在门诊予以联合非甾体抗炎药（NSAID）、对乙酰氨基酚和（或）口服阿片类药物处理。中、重度急性疼医院或急诊部开始快速疼痛评估和处理：用?生理盐水5％葡萄糖(D5?NS)水化和20毫当量氯化钾，不超过1?倍维持；以及阿片类镇痛药（一般为吗啡、氢吗啡酮或芬太尼）。药物的选择、剂量以及频率取决于患者的门诊用药方案和先前的反应。剧痛时可持续推注一种阿片类镇痛剂（常用病人自动控制镇痛泵，PCA）。静脉给药困难者，皮下注射是可以接受的短期替代方法，但应尽量避免肌肉注射（因其吸收率较低）。肠外哌替啶不应作为一线治疗药，因为其代谢物去甲哌替啶半衰期长而增加了患者情绪紊乱和癫痫发作的危险。阿片受体激动剂在肝脏代谢而在肾脏中排泄可以变化，因此肝功能损害者可能需要减少剂量。哌替啶与吗啡有活性代谢产物，对肾损害患者应非常谨慎地使用而肾功能衰竭者应避免使用。所有阿片类药物常见的副作用有恶心、呕吐、皮肤瘙痒、便秘、呼吸抑制，都应进行监测并给予相应的处理。
乙酰氨基酚和非甾体抗炎药等非阿片类镇痛药有天花板效应，经常与一种口服阿片受体兴奋剂一起使用。肝功能正常成人的对乙酰氨基酚每日总剂量不超过6克，并应监测胃肠、肾和血液学毒性。苯二氮卓类、抗抑郁药、抗催吐剂和阿片类激动剂-拮抗剂，如喷他佐辛、纳布啡和布托啡诺是阿片类激动剂有用的辅助药，可以加强镇痛作用。加巴喷丁可用于神经性疼痛。
最近一个长期阿片类药物治疗的回顾显示：未能达到预期镇痛效果可能是由于：①阿片类药物耐受性（阿片受体的数量减少）；②阿片类药物诱导的过敏（对已知有害刺激物的敏感性增加）；③因进行性组织损伤而疼痛加重。长期、大剂量阿片类药物治疗可导致睾酮缺乏和免疫抑制。阿片类药物剂量每6至8周按比例增加，或者停一段时间再用阿片类药物则可改善镇痛效果，将长期镇痛治疗的不良反应降至最小（表1）。
VOE期间输血不是常规的治疗方法。输血是引起急性胸部综合征、中风或其他器官缺血和损伤等并发症的重要因素。
表1急性疼痛常用阿片类激动剂的要点比较
镇痛药剂量
代谢和排泄部位*
肝损害者剂量调整
肾损害者剂量调整
芬太尼，IV或经皮给药:25μg/h
肝脏:无活性代谢产物肾脏:代谢产物的75%
不
GFR10~50ml/min:正常剂量的75%GFR10ml/min:正常剂量的50%
氢吗啡酮，每3~4hIV:1.5-2mgPO:6-7.5mgIV:PO比例1:5
肝脏:无活性代谢产物肾脏:少量排泄
考虑
考虑
哌替啶，每3-4hIV:mgPO:mgIV:PO比例1:3
肝脏:部分活性代谢产物肾脏:70%排泄
是
肾损害者禁用哌替啶
吗啡，每3-4hIV:10mgPO:30mgIV:PO比例1:3
肝脏:有活性和无活性代谢产物肾脏:90%排泄
是
肾损害者慎用吗啡GFR10~50ml/min:正常剂量的75%GFR10ml/min:避免使用吗啡或正常剂量的50%并要慎重
羟考酮，每4hIV:无效PO:20-30mg
肝脏:活性代谢产物肾脏:代谢产物排泄不定
正常剂量的1/3~1/2
GFR10~50ml/min:正常剂量的33%至50%GFR10ml/min:正常剂量的33%
*阿片类激动剂通常在肝脏代谢为有活性或无活性的产物而肾脏排泄不定
IV为静脉注射；GFR为肾小球滤过率；PO为口服；h为小时
二、感染
由于功能性无脾，SCD患者感染荚膜生物的风险增加，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟菌。患者治疗中的一些改变可降低死亡率。新生儿诊断后可以进行青霉素预防和家庭医疗知识教育。在安慰剂对照临床试验中，预防性青霉素治疗可防止84％由肺炎链球菌引起的威胁生命的感染。那些已经接种过肺炎链球菌疫苗的5岁以上患者可以停止使用青霉素，因为与安慰剂相比无统计学意义。青霉素过敏患者可以使用红霉素。此外，应评估发热并作为潜在的败血症事件而给予迅速治疗，即在等待血液或尿培养和胸部X光结果时予以经验性抗生素治疗。最后，应该从儿童开始接种肺炎球菌疫苗并定期再种。流感疫苗也应每年接种（表2）。
表2推荐的镰状细胞病患者抗生素预防和疫苗接种计划
2个月~2岁
2~3岁
3~5岁
5岁以上
成人
青霉素VKmgBID或红霉素10mg/kgBID
青霉素mgBID或红霉素
如果接种过肺炎链球菌疫苗可停用抗生素
Prenar(7价)每2个月2-4次
Pneumovax(23价)1次
每年接种1次流感疫苗
每年接种1次流感疫苗
每5年重种Pneumovax
每年接种1次流感疫苗
每年接种1次流感疫苗
BID为每日两次
人类微小病毒B19通常在学龄儿童间传播。B19感染红系祖细胞并引起短暂红细胞再生障碍性贫血。患者的临床严重性不一、流感样症状、发热、疼痛和脾滞留伴发急性感染。实验室检查示急性贫血、网织红细胞减少和微小病毒IgM抗体。较轻型的SCD（例如HbSC或HbS/β+地中海贫血，羟基脲治疗或长期输血）不能阻止SCD个体发生B19相关的严重并发症。微小病毒感染也被称为第五病（传染性红斑），但在罹患短暂再生障碍性贫血危象的患者中，无特征性的面部皮疹。B19病毒可穿过胎盘，并造成胎儿水肿和死胎，因此孕妇应严格隔离。
三、中枢神经系统和眼部疾病
（一）中风
中风是一种严重并发症，在HbSS中比HbSC中更常见。儿童往往有血栓性中风，成年人则为出血性中风。由于中风发病率为11％以上，直至20岁。2岁到18岁的儿童HbSS应每6至12个月进行经颅多普勒（TCD）筛查。首要的中风预防（STOP）试验表明，儿童（2岁至16岁）颈内动脉或大脑中动脉TCD血流速大于cm/秒（示TCD血流速良好）和长期输血治疗以维持HbS低于30％时，其脑梗塞发生率比支持疗法（青霉素预防、接种疫苗、补充叶酸、急性危象处理和需要时输血）低得多。对最初的STOP试验的追踪调查表明，当长期输血停止时，TCD速度迅速回到异常，而且少数儿童发展为急性中风。18岁及以上个体往往有较低的经颅速度，因此TCD可能不是一个很好的筛查工具。
怀疑中风或TIA的儿童应及时进行评估，水化，治疗缺氧或高热，随即稳定血压。组织型纤溶酶原激活物（t-PA）在儿童中并未广泛使用，因此不作常规推荐用药。抗血小板药物，如阿司匹林或氯吡格雷的使用情况尚不清楚，但在某些情况下可能是恰当的。如果血栓性中风，置换输血使HbS降至30％以下时。如果发生出血性中风，需要明确出血的来源和程度以确定具体治疗方案，置换输血通常可减少HbS至30％以下。如果影像检查未发现任何异常，接下来的步骤可包括观察、简单输血和（或）参与临床试验。
因血栓性中风复发率较高，应计划长期输血治疗以维持HbS30％，一直维持到16~18岁。对出血性中风或血管病变（动脉瘤或动脉狭窄），也可考虑长期输血。
成人急性中风或TIA的管理与儿童相似。如果确定是血栓性中风，可以考虑t-PA，抗血小板治疗和（或）置换输血。如果是出血性中风，根据出血的来源和程度进行治疗；置换输血以减少HbS至30％以下。对于长期治疗或二级预防，抗血小板治疗可继续，用或不用长期输血，以维持HbS水平低于30％。华法林或双嘧达莫可增加或替代抗血小板治疗复发性中风患者。
目前还没有一个确定成人高度中风危险的最好筛查方法。有一般的血栓性中风危险因素（年龄、之前有短暂性脑缺血发作、系统性高血压）或特定的SCD危险因素（急性胸部综合征病史、指（趾）炎、严重贫血、白细胞过增多）者可以考虑脑磁共振成像或磁共振血管造影（MRA）。
（二）眼病
眼内反复血管阻塞发作引起新血管形成，导致视力受损。这些增生性改变，在疾病的早期往往是无症状的，临床可测的视网膜改变一般都在15~30岁时被发现。HbSC和镰状-地中海贫血患者较易发生显著的眼科问题。因此，青春期开始每年做眼科检查，仔细评估视力，视神经乳头反应性，而且前、后的结构评估很重要。在眼病第I阶段，末稍小动脉堵塞；在第II和III阶段，血管重建和新血管形成；第IV阶段，玻璃体出血；第V阶段，视网膜剥离。这些可以通过观察，激光光疗或手术矫正进行管理。
SCD或镰状细胞特性患者，眼睛直接创伤引起出血进入前房需要紧急评估。镰状红细胞可以堵塞小梁管，眼内压力增加，引起急性青光眼。
四、心血管表现
SCD个体与其他类型慢性贫血的患者相比血压较低。肾性钠损失为一个可能原因，尽管可能还存在其他机制。SCD患者的血压与年龄、血红蛋白和体重指数相关。当收缩压或舒张压接近年龄、性别、种族相当的正常个体时，中风和死亡率的危险增加。
在SCD中还有其他心脏表现。收缩期流动杂音常见，而且与贫血程度有关。在超声心动图上，所有研究发现约10％有心包积液；心排血量，心腔大小和心肌壁厚度有所增加，在不增加心率情况下每搏输出量增多。随着心输出量的长期增多，有一半成人和三分之一儿童体力活动能力减低。尽管心腔较大，充血性心力衰竭少见。长期接受输血治疗的个体，因为铁超负荷可能会造成另外的心脏损害，导致更严重的扩张型心肌病和心力衰竭。
大血管阻塞（在左前降支、回旋支或右冠状动脉）导致心肌梗死罕见，但可发生由小血管疾病所致的心脏损害。成年SCD患者也可因原因不明心律失常或植物神经功能紊乱而导致的猝死。
五、肺部并发症
（一）急性并发症
急性胸部综合征（ACS）通常定义为：体温超过38.5℃、咳嗽、胸部X光示新的肺部浸润或听诊罗音（通常是多叶）、胸部疼痛及其他呼吸道症状。儿童往往有更多的呼吸系统症状（喘息、咳嗽和发热），成人则可有明显的肌肉骨骼疼痛，呼吸困难且病程较重。ACS的危险因素有HbSS、低HbF、高基线血红蛋白（g/L或更大）、白细胞升高（15×/L）和ACS发作史。ACS是儿童和成人SCD死亡的常见原因，是住院的第二大常见原因，也是手术和麻醉后最常见并发症。ACS并发症包括中枢神经系统损伤（缺氧、梗塞或出血），抽搐和呼吸衰竭。频繁的ACS发作会缩短生存期。
ACS的原因常不明（有明显原因的事件不到一半），肺炎、肺血管系统内血管阻塞引起的肺梗死、骨髓梗死的脂肪栓塞或者肺血栓栓塞均可以诱发。痰微生物培养可检出各种非典型生物体（衣原体或支原体）、病毒（呼吸道合胞病毒）和细菌（金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌或流感嗜血杆菌），30％以上的微生物培养阴性。
ACS的评估包括生命体征、脉搏氧饱和度仪或动脉血气分析、痰和血微生物培养、鼻咽部拭子病毒培养、胸片、全血细胞计数和肝肾功能检查等。患者初步治疗无响应时，可能需要支气管镜检查。
ACS的治疗包括吸氧、静脉注射广谱抗生素（覆盖包括非典型生物）、需要简单和（或）置换输血以提高血氧饱和度、支气管扩张剂（ACS往往伴随气道高反应性）以及镇痛。所有这些努力都旨在减少镰状红细胞百分比和尽量减少镰状红细胞的聚合。一氧化氮或急性肺血管扩张剂用于治疗慢性肺动脉高压，可能对ACS也有益。一次ACS发作成功治疗后，防止将来发作的办法可包括预防接种（尤其是对肺炎链球菌）疫苗、羟基脲、输血或骨髓移植。
全身性脂肪栓塞综合征是一种罕见的SCD急性并发症。当有大的骨髓梗死和坏死，而且坏死的脂肪和骨髓释放到全身血液循环并停留在肺血管床内时可发生栓塞。脂肪栓塞可促进ACS或与ACS同时发展，可导致多器官衰竭。可发展为全身性脂肪栓塞综合征的危险因素有HbSC基因型、怀孕和类固醇激素治疗。
（二）慢性并发症
用超声心动图筛查儿童和成年组患肺动脉高压者约为20％~30％。虽然确切原因不明，以下一个或多个原因可能为其发病机制：镰状细胞相关血管病变、一再发生ACS所致的肺损伤、贫血所致的高血流量及慢性溶血。临床上肺动脉高压可表现为呼吸困难、杵状变、第二心音增强（P2）、胸部X光片上右侧心脏扩大以及室内休息时氧饱和度95％或更低。肺动脉高压在超声心动图上可表现为三尖瓣返流速度（TRV）2.5米/秒或平均肺动脉压（MPAP）25mmHg。
目前仍无肺动脉高压患者首选的单一治疗方法。简单输血以维持血红蛋白约在90g/L水平可以降低一些肺动脉压，但可能产生红细胞抗体限制了这一方法的适用性。羟基脲能降低血管阻塞性危象和ACS的发作次数及严重度，但可能只是延缓肺动脉高压的发生。可考虑辅助应用钙通道阻滞剂，西地那非，华法林抗凝（INR目标值2~3），前列环素，内皮素拮抗剂和一氧化氮；血氧不足患者考虑连续或夜间吸氧。
六、胆囊、肝、脾表现
镰状细胞病对肝胆和脾脏系统的影响有多种途径（表3）。慢性溶血常引起高胆红素血症（未结合胆红素通常4mg/dl）。总胆红素增高的其他因素有：胆固醇摄入、吉尔伯特综合征（Gilbertssyndrome）、使用头孢菌素类抗生素。可早至2-4岁即发生胆汁淤滞和胆管结石，临床表现和处理与无SCD者相似。
表3镰状细胞病在胆囊，肝脏和脾脏内表现
胆囊
1.胆汁淤滞2.急性和慢性胆管结石
肝脏
1.含铁血黄素沉积:输血性铁超负荷2.肝危象(RUQ综合征):可出现疼痛危象，且有发热、黄疸、RUQ痛伴肝脏肿大和AST或ALT暂时升高。转氨酶通常在几天内好转。3.病毒性肝炎:主要由输血引起。AST和ALT通常在几个月内缓慢增高。4.肝内胆汁滞留:通常胆红素升高(20mg/dl)，碱性磷酸酶升高(正常值上限的2~3倍)和肝肿大（常用简单输血治疗）。
脾脏
1.脾梗塞:常在多年后发生2.急性脾滞留：血红蛋白急剧下降20g/L,急性脾肿大，在儿童中更常见（以简单输血治疗为主，可考虑长期输血方案）。
ALT为丙氨酸转移酶;AST为天门冬氨酸转移酶;RUQ为右上腹
急性脾滞留症(ASS)由红细胞滞留所致，患者出现虚弱、脸色苍白、呼吸急促和血红蛋白急剧下降（通常减低20g/L或基数值的20％以上），或者急性脾肿大引起的腹胀（脾肋下2厘米）。类似于VOE，ASS可由感染诱发。该综合征见于HbSS的5岁以下儿童、HbSC的较大儿童以及少数HbS/β+地中海贫血的成年患者。儿童往往频繁发作且较严重，需要密切
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