上海医院
约有半数接受心脏手术的患者在术后某个阶段经历过认知功能减退，尽管他们中的多数人能在手术后数月内恢复，但仍有一部分患者的认知功能损害会持续数年甚至终生。这一现象极大的影响了患者术后的生活质量，同时也增加了总医疗费用和社会负担。
目前，有关术后认知功能障碍的发生机制仍不明确。心脏手术的患者以老年人居多，其术后可能处于一种轻度认知功能减退的状态。这一状态类似介于正常的老年性衰退与阿尔茨海默病（Alzheimerdisease）之间的过渡阶段。轻度认知功能减退与阿尔茨海默病的患者均会出现显著的中枢神经系统内β淀粉样蛋白积聚。为研究心脏手术术后认知功能改变是否与中枢神经系统内β淀粉样蛋白积聚存在相关性，来自美国杜克大学的RebeccaY.Klinger医生等进行了相关实验。该研究于年4月发表在《Anesthesiology》。
方法
已有的体外实验显示，某些麻醉药物，如吸入性麻醉药，可影响β淀粉样蛋白的生成和代谢2，进而引起中枢神经系统内β淀粉样蛋白的沉积。但在之前的临床实验中，手术麻醉后脑脊液内β淀粉样蛋白的含量变化却出现矛盾的结果。因此，该研究决定采用影像学的方法来判断脑内β淀粉样蛋白的含量及其变化。18F-florbetapir作为正电子发射断层扫描技术（PET）的一种新型示踪剂，其与脑内淀粉样斑块中的蛋白纤维存在很高的亲和性。既往的多中心研究显示，以18F-florbetapir为示踪剂的PET可有效的区分阿尔茨海默病和认知功能正常的患者3。（图1）
图1.正常（A）和异常（B）的18F-florbetapirPET影像
研究对象
本研究纳入了40名年龄大于60岁，于年7月至年11月期间行体外循环下心脏手术（包括冠脉搭桥，瓣膜手术，冠脉搭桥和瓣膜手术）的患者。排除标准包括：既往有症状的脑血管疾病史，严重酗酒或药物滥用，需要治疗的精神疾病，严重的肝肾功能不全以及无法配合完成本实验的患者。
研究设计
纳入研究的患者分别在心脏手术前，术后第6周，术后第1年和术后第3年进行神经认知功能测试。测试包括五部分：Hopkins语言学习测试；Randt短篇故事记忆测试；由韦氏记忆量表改良的视觉复制测试；韦氏成人智力量表中有关数字符号和词汇的子测试；连线测试（TrailMakingTest）。
手术时，患者以丙泊酚，芬太尼，咪达唑仑和肌松药麻醉诱导，术中以异氟烷维持麻醉。所有患者术中均使用体外循环，并通过维持灌注流速在2-2.4L/min/m2来保证平均动脉压维持在50-80mmHg。每15-30分钟监测血气分析，维持动脉二氧化碳分压（PaCO2）在35-40mmHg，动脉氧分压（PaO2）在-mmHg。
既往研究显示，较短时间内脑中淀粉样蛋白含量不会发生显著变化，因此，所有心脏手术患者至术后第6周行18F-florbetapirPET检查。同时，根据随访情况，对仍有随访的患者在术后第1年和术后第3年行18F-florbetapirPET检查。通过PET图像，分别计算全脑皮层及不同脑区相对于小脑的标准摄取比值（SUVr）。按临床经验，将SUVr大于等于1.10定义为淀粉样蛋白异常沉积（阳性），SUVr小于1.10定义为正常（阴性）。
研究指标
为了简化描述认知功能的特征，同时最小化认知功能测试中的冗余和误差，研究者在认知功能测试得出的14项分数上进行了不同权重的因子分析，最终得出五个代表认知功能的维度：1结构性非文字记忆（如回忆一张列表）；2非结构性非文字记忆（如回忆一段描述）；3视觉记忆；4执行能力；5注意力和集中力。研究者将术前的认知功能测试作为基线，设定为0分，其后的测试得分为正数代表其认知功能较基线水平升高，负数代表认知功能减退。同时，至少一个认知功能维度得分减少超过一个标准差定义为认知功能障碍（POCD）。
研究者将术后第6周全脑皮层淀粉样蛋白沉积情况（SUVr≥1.1）与认知功能测试得分作为主要观察指标。次级观察指标包括术后第6周不同脑区淀粉样蛋白沉积情况与认知功能测试间的关系，以及术后1年全脑皮层淀粉样蛋白沉积情况与认知功能测试间的关系。
结果
在纳入研究的40名患者中，最终术后第6周有37名患者完成了认知功能测试和影像学检查，术后第1年时28名患者完成了认知功能测试，12名患者完成了影像学检查，术后第3年时18名患者完成了认知功能测试。
在完成认知功能测试的患者中，术后第6周时有35%（13/37）的患者出现了认知功能障碍，术后第1年为57%（16/28），术后第3年为44%（8/18）。（图2）
图2.术后第6周及术后第1年患者的认知功能情况
在完成18F-florbetapirPET检查的患者中，术后第6周的平均SUVr值为1.03，其中7名患者出现淀粉样蛋白异常沉积（SUVr≥1.1），术后第1年的平均SUVr值为1.04，其中2名患者出现淀粉样蛋白异常沉积（SUVr≥1.1）。
在主要观察指标中，术后第6周时，发生POCD和未发生POCD患者的全脑皮层淀粉样蛋白沉积情况没有明显差别（IQR，0.92[0.89-1.07]vs.0.98[0.93-1.05]，P=0.），另一方面，术后第6周时，发生POCD和未发生POCD患者中出现淀粉样蛋白异常沉积的比率也没有明显差异。与术后第6周相类似，术后第1年时，发生POCD和未发生POCD患者的全脑皮层淀粉样蛋白沉积情况也没有明显差别（IQR，0.96[0.89-1.02]vs.1.02[0.97-1.06]）。进一步多变量回归分析得出，术后第6周和术后第1年时，全脑皮层淀粉样蛋白沉积情况与认知功能得分及是否发生POCD间无显著相关性。
对不同脑区淀粉样蛋白沉积情况的分析发现，术后第6周时，发生POCD患者和未发生POCD患者中海马区域（hippocampus）出现淀粉样蛋白异常沉积（SUVr≥1.10）的比率存在显著差异。海马区出现淀粉样蛋白异常沉积的患者较未出现异常沉积的患者，在结构性非文字记忆中表现出明显减退（表1）。同时，研究者还发现，在术后第6周时，发生POCD和未发生POCD患者中尾状核内的SUVr值存在明显差异（P=0.），但进一步多变量回归分析后发现该差异消失（表2）。
表1.术后第6周时，发生POCD和未发生POCD患者中全脑皮层及不同脑区淀粉样蛋白异常沉积比率
表2.术后第6周时，发生POCD和未发生POCD患者全脑皮层及不同脑区的SUVr值
对比术后第6周和术后第1年的PET影像发现，全脑皮层和海马，后扣带回，尾状核及枕叶的SUVr值出现明显升高（图3）。
图3.术后第6周与术后第1年不同脑区SUVr值的变化情况。正数为术后第1年较术后第6周升高，负数为降低。
结论通过18F-florbetapirPET的影像学方法研究脑内淀粉样蛋白的沉积情况，并与术后认知情况进行分析后发现，行体外循环的心脏手术患者，术后第6周时认知功能情况与全脑皮层淀粉样蛋白沉积情况间无明确相关性，但术后第1年时全脑皮层及部分脑区淀粉样蛋白沉积明显增加。
点评
术后认知功能障碍，尤其是术后长期的认知功能减退，长久以来都是麻醉医生十分关心的话题。其在老年患者和心脏手术等重大手术中尤为明显。过去有观点认为，体外循环及手术刺激可能导致血脑屏障功能受损，使循环内的β蛋白大量进入并沉积于脑内，形成淀粉样斑块，进而使患者产生类似于阿尔茨海默病样的认知功能减退。既往临床研究多通过检测脑脊液（CSF）中β蛋白含量来判断脑内淀粉样蛋白的沉积情况，但结果常常相互矛盾，缺乏说服力。该实验采用18F-florbetapirPET的影像学方法，定性和定量地检测患者脑内淀粉样蛋白的沉积情况，较之前的方法更为直接和准确。同时，通过在术前、术后第6周、术后第1年、术后第3年对患者进行完整的认知功能测试，全面的了解患者不同时期认知功能的变化。最终得出结论，行体外循环的心脏手术患者术后第6周时认知功能情况与脑内淀粉样蛋白沉积间无明确相关性。
尽管如此，该研究仍有一些不足之处。首先，纳入研究的样本仅有40例，术后第1年的影像学资料仅有12例。由于缺乏相关研究数据，导致实验样本量估计需要部分依靠临床经验和一些未完成的研究。未来，需要增加样本数量使研究更具说服力。其次，由于资金限制，该研究缺乏术前和术后更长时间（术后第3年）的影像学资料。最后，该研究中的患者相对年龄较轻，并以男性为主，而既往研究显示，年老和女性更易发生轻度认知功能减退和阿尔茨海默病。
作为一项开创性的研究，尽管未能发现术后认知功能改变与脑内淀粉样蛋白间的关系，但仍为今后更深入的研究提供了方向和思路：可进一步研究不同脑区（如海马）淀粉样蛋白沉积与术后认知功能改变间的关系；以及心脏手术后1年及更长时间脑内淀粉样蛋白的沉积情况。
(罗毅等编译，董榕审校)
参考文献：
1.RebeccaYK,OlgaGJ,SalvadorB,TiffanyB,Yi-JuL,WenjingQ,MilesB,NiccolòT,MarkFN,MuraliD,JosephPM,Alzheimer’sDiseaseNeuroimagingInitiative(ADNI)StudyGroup,NeurologicOut
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