非心血管药物的心脏毒性
作者：戴晓艳方理刚
文章来源：中华心血管病杂志,,44(12)
一、Takotsubo心肌病
Takotsubo心肌病是一种可逆转的心肌病，表现为可逆性左心室心尖部和(或)中部运动减低，导致左心室收缩时呈气球样扩张。多为强烈的精神或躯体应激后出现胸痛或呼吸困难等类似急性冠状动脉综合征的表现，老年女性多见。
年修订的Mayo诊断标准为目前Takotsubo心肌病常用诊断标准：
(1)左心室中部伴或不伴心尖部运动减低、运动消失或运动障碍；超出单支冠状动脉供血范围；常有应激诱因，但不是一直存在。
(2)冠状动脉造影未发现冠状动脉堵塞或急性斑块破裂的证据。
(3)新发的心电图改变，即ST段抬高和(或)T波倒置；或肌钙蛋白轻度升高。
(4)除外嗜铬细胞瘤和心肌炎。
1.发病机制：
目前认为儿茶酚胺在Takotsubo心肌病发病中具有关键作用。研究发现，大量释放的儿茶酚胺通过增加细胞内钙离子浓度直接损伤心肌细胞，导致心肌顿抑。
儿茶酚胺水平的增加可导致外周血管阻力、循环血压和心脏后负荷增加，进一步引起高动力性左心室流出道梗阻，导致左心室心尖部压力增加。
冠状动脉微血管功能受损可能是Takotsubo心肌病的发病原因之一，强烈应激使交感神经张力增加引发血管收缩，从而诱发微血管功能障碍。
β肾上腺素受体激活可能也是Takotsubo心肌病的触发原因之一，心尖部对儿茶酚胺毒性作用的敏感性增加可能与心尖部β肾上腺素受体的浓度明显增加有关，这或许可以解释Takotsubo心肌病心尖部易发生室壁运动减低或消失。
其他可能的发病机制包括冠状动脉痉挛，葡萄糖、脂肪酸代谢障碍导致心肌顿抑等。
2.治疗：
对于血液动力学稳定的患者通常给予利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI或ARB类药物治疗。由于左心室心尖部运动减低可导致心尖部血栓形成，因此建议如无明确抗凝禁忌证，应给予适当的抗凝治疗直至心尖部反常运动恢复正常。
Takotsubo心肌病预后良好，左心功能通常数周内恢复正常，但有文献报道11.4%的患者可在4年内复发。
二、慢性病(肝硬化、肥胖、尿毒症)诱发的心肌病
人体其他脏器的慢性疾病也可引起继发性心肌病，包括肝硬化、肥胖和尿毒症。
肝硬化心肌病是指继发于肝硬化的心肌病变，诊断条件包括：
(1)基础心输出量增加而心肌对应激的反应低下；
(2)心脏收缩和(或)舒张功能异常；
(3)静息时左心衰竭表现不明显；
(4)心脏电生理异常，如QT间期延长等。
肥胖性心肌病是指肥胖者出现的不能由高血压、糖尿病、冠心病及其他已知疾病解释的左心功能受损。尿毒症心肌病是指继发于慢性肾脏病或终末期肾病的心肌病。
1.发病机制：
肝硬化心肌病发病机制可能与肝硬化高动力循环导致的多种不同的病理生理机制相互作用有关，包括β肾上腺素能受体信号通路活化受损，一氧化氮和一氧化碳等负性肌力物质的过度生成等。
肥胖性心肌病的发病受多种因素影响。肥胖患者循环血量及心输出量增加，导致左心室肥厚和扩张、心室收缩功能下降。肥胖患者体内各种代谢紊乱、胰岛素抵抗、慢性炎症介质的基因表达上调、微血管和内皮细胞功能异常等都参与了心肌病变的发病过程。
尿毒症心肌病的发生与循环压力及容量的增加导致左心室肥厚、扩张并最终引起左心室收缩功能下降有关。同时可能合并心肌纤维化，影响心脏舒张功能。
2.治疗：
上述慢性疾病引起的心肌病，可通过手术治疗原发病而得到改善。有研究发现肝硬化心肌病患者进行肝移植术后6~12个月LVEF、LVEDD和左心室后壁厚度均有一定程度的改善。
对于肥胖性心肌病患者，减轻体重是最有效的措施。严重肥胖者，减重手术非常有效，成功减重者胰岛素抵抗、慢性炎症状态减轻，血管内皮功能恢复，心脏结构和收缩功能改善。
肾移植手术是治疗尿毒症心肌病最有效的方法。
三、酒精性心肌病
酒精性心肌病是指由于长期大量饮酒导致心功能不全的一种获得性心肌病。诊断酒精性心肌病需要患者有长期大量饮酒史(酒精摄入量超过80g/d，至少持续5年)，同时除外其他原因所致的心功能不全。
1.发病机制：
主要包括乙醇及其代谢产物影响心室重构和心肌细胞能量代谢，酒精及其代谢产物的直接毒性作用，酒精引起维生素B1及B6、叶酸、核黄酸显著减少从而导致营养失衡等。
2.治疗：
治疗的关键在于尽早戒酒，该病各个阶段戒酒均能不同程度改善病情。同时，给予ACEI/ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、营养心肌等其他标准抗心衰治疗能改善预后。酒精性心肌病的早期诊断和干预至关重要，部分患者治疗后心脏结构和功能可恢复正常。
综上所述，可逆转的心肌病如果能得到及时的诊断和治疗，心脏功能和结构可明显改善。值得注意的是，对于一些病例而言，虽然超声心动图证实心脏结构功能已经恢复正常，仍可发现心肌细胞、代谢水平的异常，CMR、PET/CT等新的检测方法可能考虑用于辅助判断预后。
关于心功能恢复后改善心脏重构药物的维持时间仍需要进一步探索。针对可逆转的心肌病发病机制的一些新的治疗药物，如溴隐亭、己酮可可碱、免疫抑制剂的疗效及安全性仍需要更多的研究证实。
参考文献
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