罕见病·科普
瑞氏综合征是医生们警惕并棘手的疾病，是一种罕见的严重肝性脑病，病理特点是非炎症性脑病和内脏脂肪变性，致死、致残率高，病因复杂，曾经赖到感染、药物不良反应，随着技术发展，证明潜在的遗传代谢病才是罪魁祸首。早期识别，精准施治，可能化险为夷。在此，给所有家属和医生们一个忠告：当遇到疑似瑞氏综合征时，一定要想到遗传代谢病这组埋伏着的地雷，及早排查病因，指导治疗。否则，按照普通疾病对症治疗的话，可能会失去救治时机。
下面是三个病例故事，跟大家分享一下灾后重生的瑞氏综合征。贝贝6个月时的惊险贝贝是个漂亮的小女娃，6个月时发热，家长买来塞肛退热栓。可是，用药半小时后，贝贝昏迷了，抽搐。医院，贝贝皮肤苍白，四肢松软，手脚冰凉。急诊医生细心询问病史，检查发现贝贝肝脏肿大、重度脂肪肝、低血糖、高血氨、高血脂，血清转氨酶和肌酸激酶也升高数倍，心脏也扩大了，初步考虑是退热栓引起的瑞氏综合征。贝贝脑脊液及头颅CT、MRI检查未见明显异常，病因不明。儿科医生非常谨慎，建议积极治疗的同时寻找病因，重点排查遗传代谢病。随后贝贝的血液代谢分析结果显示游离肉碱显著降低（2.9μmol/L），多种酰基肉碱降低，提示原发性肉碱缺乏症。经过左卡尼汀、葡糖糖静脉点滴等治疗后，贝贝醒过来，逐渐康复出院。此后一直口服左卡尼汀，现在3岁多了，是个爱吃肉的小吃货，生长发育状况良好，正常入托。后期基因检测发现贝贝SLC22A5基因纯合突变，父母携带杂合突变，确诊原发肉碱缺乏症。母亲怀二胎时做了羊水细胞基因分析，胎儿跟贝贝一样也有SLC22A5基因纯合突变，虽然也患有原发性肉碱缺乏症，但是治疗非常简单，坚持补充左卡尼汀就不发病，父母决定珍惜缘分，好好生养。原发性肉碱缺乏症是一种潜在的致死性疾病，由于SLC22A5基因突变导致肉碱转运体功能缺陷，肉碱吸收障碍，引起线粒体脂肪酸β氧化障碍，常常在感染、疲劳、饥饿、某些药物等诱发下急性发病，发生瑞氏综合征样表现，导致脑损害、心肌病，甚至猝死。但是，原发性肉碱缺乏症是容易治疗的遗传代谢病，及时发现，正确治疗，预后良好。爸爸给了欣欣第二次生命5岁的欣欣活泼可爱，幼儿园中班，能吃能玩，要不是她肚子上的疤痕，大家都不知道她曾经历过严重疾病。欣欣2岁时，有一天莫名其妙多次呕吐，医生考虑可能是胃肠炎，治疗效果差，欣欣精神越来越不好，拒食，嗜睡，抽搐，疑似“病毒性脑炎”，急诊入院。但是，欣欣的脑脊液检查并未发现异常，不支持“病毒性脑炎”。欣欣血氨显著增高，较正常值升高4倍，肝功能损害，肝脏明显增大，这一系列问题引起了特别注意。神经遗传专家会诊，考虑瑞氏综合征，欣欣很可能患尿素循环障碍，建议尽快给欣欣查血液及尿液代谢分析等检查。欣欣的血液代谢分析显示谷氨酸增高，瓜氨酸、精氨酸降低，尿乳清酸正常。经过精氨酸及降氨药物等积极治疗，欣欣好转出院。基因检查证实欣欣CPS1基因复合杂合突变，确诊为氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症。出院后欣欣坚持低蛋白饮食及降氨、护肝等治疗，但血氨不稳定，多次犯病，欣欣一家经历了很多痛苦。在全家和医生们的努力下，欣欣终于迎来了春天，在欣欣3岁半时，爸爸捐肝给欣欣做了肝移植，欣欣终于得到了根治，逐渐回归正常生活。尿素循环障碍是由于基因突变导致肝脏尿素循环中的酶缺陷，引起高血氨、肝功能损害、急性或慢性脑病，常因高蛋白饮食、感染、疲劳、饮酒、某些药物等诱发发病，导致死亡或残障。通过饮食、降氨药物治疗，一些患者病情得到控制，对严重患者肝移植是最有效的办法。▲图片来源于网络
阳阳的磨难阳阳是个小男生，6岁3个月时，咳嗽，发热，父母以为是普通感冒，给阳阳口服尼美舒利。半小时后阳阳病情急转直下，呕吐，昏迷，抽搐，在医院候诊时猝死，呼吸心跳骤停。医生们全力抢救，阳阳慢慢清醒过来，但是随后智力、运动倒退，四肢痉挛性瘫痪。医生询问病史，了解到阳阳1岁半之前曾有两次“瑞氏综合征”样发作,发热或腹泻后昏迷、肝功能异常、脂肪肝，怀疑过遗传代谢病、病毒性脑炎等。因为两次发病后症状缓解很快，阳阳外观状态良好，家长没有重视，没有进一步检查，病因不明。这次猝死样事件后，家长意识到问题的严重性了，给阳阳做了全面的检查，确诊多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（也称戊二酸尿症2型），病因为ETFDH基因复合杂合突变，属于线粒体脂肪酸β氧化障碍类疾病。幸运的是，阳阳对维生素B2反应良好，同时口服左卡尼汀等营养素，智力和语言恢复，四肢运动障碍也在逐渐好转，一家人在努力坚持着。瑞氏综合征是个什么病？年Reye等医生首次报道了瑞氏综合征（Reyesyndrome），注意到这个严重的肝性脑病，可以发生在儿童到成年任何年龄，4～12岁最常见。早年研究认为可能与病毒感染、水杨酸类药物（阿司匹林、尼美舒利）、大环内酯类抗生素（红霉素）、毒素等有关。20世纪70年代曾有一个明显的发病高峰，80年代中期限制儿童使用阿司匹林、尼美舒利退热，瑞氏综合征发病减少。但是，随着生化及基因诊断技术的提高，发现潜在的尿素循环障碍、线粒体脂肪酸代谢障碍等疾病才是瑞氏综合征的根源，发热、退热药、抗生素仅仅是导火线，引爆了遗传代谢病。及早明确病因，正确治疗，很多瑞氏综合征患者有望获救。比如贝贝、欣欣和阳阳三位小伙伴，虽然不幸发生了瑞氏综合征，但是，家长与医生们配合，努力探索病因，发现了潜伏的遗传代谢病，得以康复。并且，明确病因，可以规避生活中的危险因素，避免今后再次发病的风险。基因诊断也是保护家人的关键，减少家族再发类似的严重遗传病。瑞氏综合征的诊断
主要参照美国疾控中心发布的标准：
(1)急性非炎性脑病，包括2个方面：①意识改变；②脑脊液白细胞数正常或脑组织学样本显示脑水肿，无脑膜及脑血管周围炎表现。(2)急性肝病，肝脂肪变性，血清肝酶、血氨升高3倍以上。(3)无其他可解释脑及肝脏异常的原因。瑞氏综合征的诊断标准没有特异性，是基于临床、生化和组织病理的综合发现。遇到疑似病例，需要及早寻找可能的病因，鉴别遗传代谢病、中枢神经系统感染、中毒等，指导治疗。▲图片来源于网络
瑞氏综合征病因复杂，死亡率、致残率很高，随着药物及用药方法的不断改进，药物安全性显著提高，遗传代谢病已经成为导致瑞氏综合征的主要病因，特别是脂肪酸氧化障碍、尿素循环障碍、糖类代谢异常等疾病，急性期容易表现为瑞氏综合征样发作，需要高度重视，以免错过治疗时机。忠告：大多数遗传代谢病属于罕见病，不一定是不治之症，有些疾病治疗很简单，最重要的是早期诊断，正确治疗。血氨、氨基酸、游离肉碱、酰基肉碱及尿有机酸分析是便捷的诊断武器，特殊饮食、生活管理、左卡尼汀和维生素可能救命。
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特别致医院丰利芳医师我是杨医生，不负医学不负卿
医院儿科教授、博士生导师兼任：北京医学会罕见病分会遗传代谢病学组组长、儿科分会内分泌遗传代谢学组副组长；中华医学会儿科分会临床营养学组副组长、内分泌遗传代谢学组顾问；中华预防医学会出生缺陷预防与控制专委会常委、新生儿筛查学组副组长；中国出生缺陷干预救助基金会儿童遗传代谢病专家委员会副主任委员；中国医师协会临床遗传学组委员，青春期医学专业委员会临床生化学组副组长；中国医师协会儿科分会神经修复学组副组长；中国医师协会检验医师分会线粒体疾病检验医学专家委员会副主任委员。亚洲遗传代谢病学会理事。研究方向：遗传代谢与内分泌疾病的诊断与治疗
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