医院心血管内科
李延广时向民林琨国建萍李健综述
单兆亮王玉堂审校
作为常见的快速型心律失常，心房颤动导致血栓形成，使脑卒中与系统栓塞的风险增加了5～6倍。心房颤动时血栓形成的病理生理机制复杂，是心房颤动研究的热点。现对心房颤动血栓形成机制的研究进展进行系统性综述，并对可能的机制进行论证。目前认为心房颤动血栓形成的机制主要有3个方面:(1)血流动力学紊乱;(2)内皮功能异常;(3)血液成分的改变。三者相互作用，共同导致了心房颤动时心房、心耳血栓的形成。
1血流动力学紊乱
血流动力学指的是血液流动时表现的力学、结构学状态。心房颤动时的血流动力学紊乱多指心房、心耳局部血液瘀滞。除血液瘀滞外，湍流的形成也是导致血栓形成的原因。正常情况下血液在体内的流动为层流，表现血小板处于血流中间，避免了血小板与血管内皮的接触，也就防止了血小板的激活。而心房颤动发生时，心房、心耳收缩功能下降，血液在局部形成湍流，增加了血小板与内皮的接触机会，使血小板激活增加，而血小板的激活使得血栓易于形成［1-2］
与湍流相比血液瘀滞更容易导致血栓形成。瓣膜性心房颤动患者中，二尖瓣狭窄为主时，血流瘀滞最为明显。二尖瓣关闭不全为主时，血液湍流最为明显。研究发现二尖瓣狭窄时的血液瘀滞较二尖瓣反流更易形成血栓，而且反流量越大发生血栓栓塞的概率越小［3］。而且二尖瓣反流并不增加心房颤动局部血液瘀滞，也不增加脑卒中风险［4］。除瓣膜病变外，其他加重血液瘀滞的原因有心房收缩功能的丧失和心房的扩张［5］。而且经过与体表面积校正的心房体积越大，脑卒中风险越高。
心房颤动时更多的血栓形成于左心耳，左心耳血液排空速度对血栓的形成也有影响。Cresti等［6］对例心房颤动患者的左心耳峰流速及血栓情况进行研究，发现左心耳血栓阳性患者的心耳血液峰流速明显低于血栓阴性的患者。
据以上研究结果推测，血流动力学紊乱方面主要是血液瘀滞导致了心房颤动血栓形成。其原因可能在于血液瘀滞时，外周血流冲刷、稀释作用下降，激活的凝血酶可以在局部范围内形成一定浓度，水解纤维蛋白原的能力得到加强，进而导致血栓形成。
此外，值得一提的是除血液瘀滞直接导致血栓形成外，心房顿抑、左房及左心耳收缩功能的下降会导致心房、心耳局部切应力的下降［7］。而切应力在调节心房内皮功能中具有重要作用。切应力的下降可以通过降低内皮型一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesynthase，eNOS)及Apelin/APJ系统的活性，降低一氧化氮(nitricoxide，NO)的含量，进而导致血栓形成［8］。
2内皮功能损伤及心房组织异常
研究证明在阵发性心房颤动患者的非心房颤动发作期也会面临一定的血栓形成风险［9-10］。说明除血液瘀滞外，还有其他方面因素导致了血栓形成。其中心房内皮与心房组织(心肌)的异常发挥了重要作用［11］。
2.1内皮功能异常
内皮细胞覆盖整个心血管系统，在心内膜及血管内膜均广泛表达。它能够合成NO，表达血栓调节蛋白(thrombomodulin，TM)、纤维蛋白溶酶原、组织因子途径抑制剂等，具有增强抗凝血酶活性、抑制血小板聚集、调节凝血纤溶活性的功能［12］。研究发现心房颤动患者存在内皮功能损伤［13］。目前关于内皮功能损伤与心房颤动血栓形成机制关系的研究主要有以下几个方面。
2.1.1eNOS
eNOS主要存在于心脏内膜和血管内皮细胞中，具有催化精氨酸合成NO的作用。NO能够防止血小板的聚集、黏附，减少血栓形成的概率。心房颤动可以导致eNOS表达的下降和NO水平的降低，加重血液瘀滞部位的心内膜损害，使纤溶酶原激活物抑制剂-1的表达上调，降低纤维蛋白溶解酶活性［14］，而且导致血小板激活［15］。因而eNOS活性及表达的下降在心房颤动患者的血栓形成中具有重要作用。
2.1.2血管性血友病因子
血管性血友病因子(vonWillebrandfactor，vWF)是介导血小板和内皮之间黏附的糖蛋白，主要由内皮细胞合成，在内皮损伤时释放入血。它是反映内皮损伤和功能障碍的主要标志物。一项涉及例的队列研究发现，血浆的vWF水平能在真实世界中预测心房颤动脑卒中的发生［16］。由于血栓形成主要位于左心耳，而左心耳内皮细胞表达vWF增多较其他部位明显［2］，说明以vWF升高为标志的内皮损伤对局部血栓的形成具有重要作用。
2.1.3不对称二甲基精氨酸
不对称二甲基精氨酸(asymmetricdimethylargin-ine，ADMA)是eNOS的内源性抑制剂，也是反映内皮功能损伤的重要生化标志物。血液中ADMA水平的升高能抑制NO的合成及其生物功能，增加血栓形成的风险。Lim等［2］以阵发性心房颤动患者为研究对象，在非心房颤动发作期以快速刺激诱发心房颤动并维持15min后，血液中ADMA水平较心房颤动诱发前明显升高。Goette等［17］在动物实验中也得到了类似的结论。同样，Chao等［18］观察了例心房颤动患者，发现心房颤动患者ADMA水平高于非心房颤动患者。而且在所有心房颤动患者中，心房颤动负荷及持续时间越长，ADMA水平越高，证明心房颤动是导致ADMA升高、内皮功能障碍的重要因素［18］。更重要的是，经过(30.7±14.4)个月的随访，该研究者发现ADMA水平与CHA2DS2-VASc评分是心血管不良事件(缺血性脑卒中、心源性死亡)的独立预测因素，而且生存分析显示高ADMA水平患者有较高的心血管不良事件发生率(其中以血栓栓塞事件最多)［18］。证明了内皮功能损伤在心房颤动相关的心血管事件，尤其是血栓栓塞事件中有重要作用。
2.1.4TM
TM是内皮细胞合成的内源性抗凝分子，正常情况下储存于心内膜细胞中，在受到某些刺激时释放入血。它能够与凝血酶结合，抑制纤维蛋白原到纤维蛋白的转换，同时能够增强蛋白C的活性，产生抗凝作用，血中TM水平是反映内皮功能的良好指标。
Dharmasaroja等［19］对脑卒中患者的血浆可溶性TM水平进行分析，发现TM升高与心房颤动发生率的增加有关，而且心源性脑卒中者(以心房颤动脑卒中为主)较其他类型脑卒中患者的血浆TM高。
虽然血浆TM水平是内皮损伤的指标，但TM具有抗凝作用，为何TM的升高会增加血栓风险，为何左心房较右心房更易形成血栓似乎令人费解。基于此，Jorge等［20］通过动物实验对该问题进行了研究，比较了猴子左右心房TM激活蛋白C的能力，发现左房明显低于右房。而TM主要由心房内皮细胞脱落而来。因此，心房颤动时TM与血栓形成的机制可能在于心房颤动导致了三种变化:(1)导致内皮损伤，锚定于内皮表面而发挥局部抗凝作用的TM由内皮表面脱落入血，导致血中TM增加，心房内皮局部TM减少，抗凝作用减弱，血栓易于形成;(2)导致心内膜TM在蛋白、基因水平表达减少，局部抗凝作用减弱;(3)左房TM激活蛋白C的能力本身较右房低。以上解释了为何血中TM增加，而组织表达却减少，并且左房较右房更易形成血栓。但具体机制尚需进一步研究。
2.2心房组织异常
除内皮功能异常外，心房组织的改变也影响了血栓的形成。心房组织最明显的变化是心肌的纤维化，心肌细胞外胶原蛋白的合成与降解失去平衡，导致细胞外基质增多。有学者将这种改变命名为心房纤维化性心肌病［21］。Marrouche等［22］通过心肌核磁现象发现心房肌纤维化的程度与脑卒中风险相关。但是否心房心肌组织的异常直接导致了血栓形成还是只是两者通过某种机制产生关联尚不清楚。
3血液成分的改变
3.1凝血及纤溶系统活性的改变
心房颤动时凝血状态的改变也是导致血栓易于局部形成的重要原因，但凝血状态改变并不独立于内皮损伤与血液瘀血之外。相反，可能正是内皮损伤与血流动力学改变导致或加剧了凝血状态改变，而凝血状态的改变是所有因素导致血栓形成的共同途径。但分而论之，心房颤动时凝血状态的改变主要包括凝血系统活性的改变和纤溶系统活性的改变。
3.1.1凝血系统活性
由于内、外源凝血通路的最终通路是凝血酶的激活，因此目前研究多用凝血酶活性指标，如凝血酶原激活片段1.2(prothrombinfragments1.2，F1.2)、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物(thrombin-antithrombinⅢ
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