临床全外显子及全基因组测序次要发现相关报

在年及年，ACMG就临床外显子测序和基因组测序（ES/GS）中检测到的次要发现的报告公布了相关的指南。这些指南都是由ACMG次要发现维护工作小组（SFWG）制定的。过去，对于什么类型的变异应该返回以及应该分析什么样的基因都包含在指南中。考虑到临床ES/GS的应用越来越广泛，ACMGSFWG以及BOD同意针对推荐基因的列表应该每年更新一次。围绕维护ACMG次要发现的目的、范围以及过程相关政策的更新会分别被公布，并且如果有需要，会分别被更新。在这里需要重申的是，SF结果的使用不能替代基于指征的诊断性临床基因检测。SF基因列表的目的是指导临床实验室应该评估哪种与检测指征不相关的临床可操作性基因，同时维持一个最小的量使患者需求与给测序实验室增加的负担达到一个平衡。SFWG成员在评估哪些基因应该添加到该列表时考虑了与表型相关的多个方面，包括可操作性、严重程度、外显率以及筛查建议等。对于推荐的基因，ACMG都是很谨慎的，这些基因的大部分致病性变异都是可以通过ES/GS检测到的。比如，由三核苷酸重复导致的gene-phenotypepairs就不在考虑范围内。即使有这些限制条件的存在，还是有许多gene-phenotypepairs会被考虑纳入ACMGSF列表。然而，SFWG以及BOD认为有责任要把这个列表维持在一个可控的数量范围内。因此，成员们通过避免纳入那些通常会被临床诊断、诊断的时间对治疗效果来说并不重要或者主要的干预方式是改变生活方式等这些疾病，达到一个平衡。本文给出了ACMGSFv3.0列表、其使用ACMGSF政策申明中描述的政策进行开发以及支持或者反对纳入考虑过的基因的理由。AFWG成员通过对SFv2.0列表的基因和表型进行评估（评估其是否适合继续留在SFv3.0列表上）来开始提名以及评审的过程。委员会也会对那些被提名了但是并未被纳入列表的基因重新进行了相关的考虑。委员会紧接着考虑了那些在年8月被ClinGenActionabilityWorkingGroup针对可指导临床作为性评分大于等于10的gene-phenotypepairs。最后，SFWG使用可指导临床作为的基因列表来鉴定用于评审的基因。对于提名的gene-phenotypepairs应该加入列表还是从列表被移除都是征得了ACMG成员的同意的。除了SFWG成员，也欢迎来自外界的提名。SFWG的大致目标就是建议在ES/GS进行时，尽可能减少患者和临床实验室的额外负担，同时最大限度地降低发病率和死亡率。表1包含了完整的v3.0基因列表。表1v2.0和v3.0列表之间没有基因被移除。SFv3.0列表上共有73个基因。v3.0列表中新增基因列表如表2所示。表2考虑过但最终被排除在v3.0列表之外的基因列表如表3所示表3一些基因已被列入“观察名单”，以审查未来版本的SF名单，特别是那些缺乏足够数据说明其外显率的基因。对于癌症相关基因的选择，优先考虑7种具有遗传性癌症相关的13种基因。有关表型、外显率以及临床可操作性的最新文献的评估是从OMIM、GeneReviews以及PubMed等数据库中以基于基因的方式搜索出来的。SFWG相关成员还审核了针对这些基因进行测序的一些技术性问题。最近，一项针对来自个家庭的携带一个PALB2致病性杂合变异的个体的国际研究表明，到80岁的时候发展成乳腺癌的绝对风险在52%（母亲在50岁不患病以及外祖母在70岁的时候不患病）到76%（有两个患病的一级亲属）之间波动。卵巢癌和胰腺癌的量化风险要低得多。儿科癌症也在PALB2杂合子中有报道，但绝对风险尚不确定。携带PALB2基因致病性杂合变异的个体的治疗风险与BRCA1以及BRCA2类似。然而，考虑到乳腺癌和卵巢癌中PALB2相关风险的整体范围较低，个体化评估对于治疗决策很重要。如表3所示，有好些癌症相关基因（包括那些表型很明确的基因）虽然被审核并讨论了，但是由于多种原因仍然未被纳入列表。比如，工作组投票决定不将SDHA基因纳入列表，理由是该基因具有高度序列同源性会降低分析的特异性，尽管其他导致遗传性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的基因被包含在该列表中了。其他的一些技术上的困难包括对于与Lynch综合征相关的EPCAM基因以及与息肉病相关的GREM1基因来说，在许多实验室中常规的ES/GS难以检测出常见的重复。考虑到如何最好地管理风险、监测困难和干预发病率的不确定性，较低的外显率也是一项重要的考虑因素，尤其是对于患卵巢癌的风险增加的RAD51C,RAD51D以及BRIP1。对于其他的基因（比如BAP1、DICER1、POLE、POLD1），还存在着表型、风险以及外显率的不确定性。心血管相关基因从一开始就出现在了SF列表上，这是由于心源性猝死(SCD)和心衰(HF)的发病率和死亡率比较高，并且这两者都可以通过成熟的干预措施得到治疗。导致晕厥前、晕厥和SCD的原发性心律失常通常出现在通道性疾病所包围的基因中。在风险确定的情况下，使用抗心律失常药物或植入式心律转复除颤器(ICDs)可以大大降低SCD的风险和发病率。心肌病，归类为心肌性疾病，也可引起致命的心律失常。心肌病还会导致心力衰竭，心力衰竭本身是一种病态和致命的状况，但它对医疗设备的治疗是非常有效的。考虑到这些，SFWG对于提名的心血管基因的证据进行了审查，主要集中于其医疗可操作性、外显率以及表现度，另外，还会考虑到可能会给临床实验室带来的潜在负担。许多证据表明，FLNC基因中的致病性以及可能致病性变异明显会导致患者患扩张性和心律失常性心肌病的风险增加。这些通常首先表现为心源性猝死。基于该基因的高外显率、如果不治疗的话表型的严重性以及基于该基因（作为一个SF）中返回的P/LP变异进行干预之后产生的潜在的极大益处。作为人类基因组中最大的单基因，TTN很早之前就被认为与扩张性心肌病相关，并且基于TTN中P/LP变异的干预能够为病人及其家人带来极大的益处。然而，由于该基因太长，并且具有高变异度，这就使得对其外显率的评估不是那么容易，同时对该基因变异的解读也存在一定的挑战性。出于这些原因的考虑，TTN基因虽然之前被SFWG考虑过，但是最终并未被纳入。然而，自从该指南的最后一次更新以来，来自大群体队列的外显率和表达度的新数据使得SFWG有必要重新考虑该基因。这些新证据表明，携带TTN基因截短变异（TTNtv）的个体患心肌病的风险会大大地增加，尤其是对于那些TTNtv处于高度表达外显子中的个体来说风险更大。另外，TTNtv变异的频率远远低于TTN中的错意突变，因此鉴定并报道TTNtv变异被认为是有必要的，并且其评估也不会给临床实验室带来太大的压力。因此，SFWG投票通过将TTN包含在最新的列表中，并且只有TTN截短变异才会被作为SF返回。CASQ2基因中的致病性变异与常染色体隐性儿茶胺能多形性室性心动过速(CPVT)有关，该疾病好发于童年或青少年时期。与其他形式的CPVT一样，其临床表现以运动中猝死为先兆。在其他方面，患者静息期无症状，心脏成像显示心脏结构正常。治疗是非常有效的，无论是以抗心律失常药物治疗的形式，或在某些情况下采用ICD。这种情况如果没有意识到是会致命的，因此，SFWG投票通过将CASQ2的LP/P变异（检测出位于反式位置，或者存在明显的纯合变异）纳入SF列表。根据静息心电图的表现，TRDN与常染色体隐性CPVT或非典型长QT综合征有关。所有的临床表现都是早期(10岁)运动性心源性猝死。在一些病例中，骨骼肌病与心脏表现异常并存。早期发现这种情况可以进行适当的干预，如抗心律失常治疗或ICD。考虑到该疾病的早发性以及致死性，SFWG投票通过将TRDN（检测出两个LP/P变异位于反式位置，或者存在明显的纯合变异）纳入SF列表。与许多其他SF基因一样，大多数心血管基因缺乏基于群体的外显率评估，特别是那些来自未确定心血管表型的群体队列的基因。随着这类证据的不断积累，我们认识到一些未被纳入的额外“观察名单”基因可能符合纳入标准。这包括与扩张性心肌病相关的基因(如BAG3、DES、RBM20、TNNC1)，这些基因有证据显示与已经包含在列表宗的其他心肌病基因具有类似或更高的发病率和死亡率风险。此外，CALM1,CALM2和CALM3，这三个独立的基因都编码相同的蛋白质，已经积累了大量的证据来支持它们是新生儿期或幼儿期出现非典型LQTS的原因，有时与发育迟缓和癫痫有关。由于这种情况通常不会漏诊，而且这三个基因的变异在成人疾病表现中的作用仍不清楚，这些基因尚未被添加到SF列表中。在考虑IEM时，SFWG首先考虑的是更广泛的问题，即是否应该审查和考虑推荐统一筛选小组(RUSP)中的所有基因和疾病。卫生和公众服务部在《新生儿疾病筛查方案》中建议对新生儿进行疾病筛查。大多数州对推荐的大多数疾病进行检测，有些州还对其他额外的疾病进行检测。与国家筛选计划相关的大量数据，包括目前使用的检测方法的有效性，已经到位，并在许多IEMs多年来一直如此。与分子分析相比，用于测定分析物的分析通常对鉴别IEM在临床上更敏感，如果患者患有NBS，分子分析的产量可能有限。SFWG考虑的另外一个点是，随着加入了30多个疾病到SF列表中去，相应的分析及咨询费用也会增加。鉴于此，SFWG在决定是否将某个IEM纳入次要发现列表时主要考虑以下要点：1、存在青少年或者晚发性疾病，并且晚发性疾病的早期或者症状发生前诊断对于最新加入RUSP的疾病来说是不太可能的。2、该晚发性疾病应该是具有高度临床可操作性的。3、人群中似乎有相当数量的未确诊病例。BTD基因致病变异导致的生物素酶缺失，鉴于其在ClinGen中评分较高，进行了审查。由于该疾病如果未确诊，会在老年人中产生较高的患病率并且症状严重，针对该疾病的酶学检测确诊也很容易，并且如果终身口服生物素，疗效会非常好，因此被纳入了列表。年将酸性α-葡萄糖苷酶(GAA)基因隐性致病变异引起的庞贝病添加到RUSP中。然而，截至年10月，只有23个州和华盛顿特区对这种疾病进行了NBS。虽然筛查的数量可能随着时间的推移而增加，但NBS可能无法诊断晚发性以及症状较轻的疾病形式。鉴于FDA批准的有效酶替代疗法(ERT)的可用性，我们建议添加GAA/Pompe作为SF，以方便检测晚发病例和未进行新生儿筛查的年龄稍大人群。虽然Fabry病在一开始就作为心肌病的类别纳入了SF列表，工作组建议扩大在患病男女中基因-表型的关联以包含具有所有疾病表现的P/LP变异，包括中风和患肾脏疾病的风险。x-连锁肾上腺脑白质营养不良(ALD)于年加入RUSP。截止.10月，18个洲以及华盛顿特区针对ALD进行了NBS。在患病的男性中，该疾病的典型大脑障碍与早期发病(4-8岁)和疾病的快速进展有关。虽然对早期脑病可以采用造血干细胞移植的形式进行治疗，但它与显著的发病率和死亡率相关，成功取决于早期治疗。目前支持患病男女中晚发病例的治疗。出于这些原因的考虑，SFWG认为当前应该集中精力进行NBS，允许症状前的诊断，提供更多及时的治疗以及合适的咨询的机会。对于NBS来说，不太可能有更多人被诊断为次要发现。其他溶酶体存储疾病的审查及纳入，SFWG也进行了简要的讨论，尤其晚发形式。然而，SFWG决定将一些疾病（如Hurler综合征）纳入NBS小组，其他症状前诊断或有效治疗的可能性低的疾病，不在此时将其纳入。对于NBS名单上的其他IEMs（比如有机酸和脂肪酸氧化紊乱），SFWG认为，由于没有足够的新增无症状患者进行二次诊断，因此没有必要纳入。SFWG还审查了那些提名的会导致核心疾病审查组之外的表型的基因。该工作组审查了与11个不同表型相关的13个基因，最终纳入了4个基因到v3.0列表中。遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)也被考虑要纳入v3.0列表，并且最终ACVRL1以及ENG这两个基因被纳入了。我们承认SMAD4基因也对这种表型有贡献；然而，该基因由于与息肉综合症相关，在之前就已经被纳入了列表。HHT被添加到SF列表主要是由于疾病严重程度、医疗管理建议和疾病外显率。GDF2基因也与HHT相关联，但是由于很少有病例报道，因此并未被纳入。值得注意的是，ACVRL1和ENG基因也被认为与遗传性肺动脉高压有关。我们评估了两个提名的与年轻的成年发病型糖尿病（MODY）相关的基因。MODY有些不典型，因此在糖尿病患者中很难正确诊断，可能多年未确诊。未经治疗或控制不良的糖尿病，包括MODY，会导致包括心血管疾病、肾脏疾病、神经病变和视网膜病变在内的并发症。因此，早期有效的治疗很重要。MODY3与HNF1A的致病性变异相关，约占MODY3病例的30-65%。MODY3不需要胰岛素治疗，对高剂量口服磺脲类药物反应良好，通常比大多数2型糖尿病患者的习惯剂量高。此外，如果低血糖不能迅速识别和治疗，新生儿可能会有一过性新生儿高胰岛素性低血糖，这可能会导致终身残疾。ES可以检测到超过95%的HNF1A致病性变异。相反，由于HNF1B基因的变异导致的MODY5只占小于5%，约50%HNF1B中的致病性变异为缺失（如果没有进行拷贝数分析的话不能通过ES常规检测到）。出于这些原因的考虑，这次只有HNF1A基因被纳入SF列表。SFWG总结为，ES/GS检测中，只有与遗传性血色素沉着症相关的HFEp.CysTyr变异（检测出为纯合状态）应该被报告。SFWG认识到HFE基因的其他基因型的外显率相对较低，比如HFEp.His63Asp/p.CysTyr复合杂合以及HFEp.His63Asp纯合子变异。最新的研究表明携带p.CysTyr纯合子变异的男性中，过重的铁离子负荷外显率高达35%，并且严重的肝脏疾病的外显率约为9-24%。后续高效的实验室检测表明哪些人可以通过静脉切开或铁螯合治疗得到改善。另外，这种情况很容易在严重的器官损伤发生之前就被发现，如果在严重的铁超载发生之前就开始治疗，就可以防止这种情况的发生。由于FDA最近批准了一种基因替代疗法，RPE65相关视网膜病变被提名列入v3.0名单。RPE65中双等位致病变异个体的发病年龄范围可能取决于严重程度以及双等位变异的组合，但也可能与症状相关，包括出生时或出生后不久的眼球震颤。随着病情的发展，患者的视野会下降，色觉和中枢视力会退化。较轻的形式可能出现在儿童晚期或成年早期，早期视网膜退化的症状可能会被忽视。长期缺乏治疗会导致严重的视力损害或完全丧失。虽然一直在搜集数据，但这种治疗依赖活的视网膜细胞，因此，如果在病程早期而不是后期给予治疗可能更有利。因此，SFWG认为将该基因添加到SF基因列表中可能会给患者带来显著的好处。由于FDA批准的新疗法的可用性，SFWG收到了与淀粉样变性相关的TTR的提名。但是考虑到该疾病具有不完全的外显率，并且大部分病人的症状比较容易辨认，使得在疾病发展到下一阶段之前就可以得到诊断和治疗，因此SFWG最终并未将该基因纳入当前列表中。作为这一决定的一部分，SFWG引用了一个基本原则，即SF列表不应取代基于适应症的诊断性基因检测。当前的SF列表包含RYR1，我们考虑了与添加其他药物遗传学(PGx)变异作为次要发现的可能性相关的几个问题。PGx检测的临床效用性已经在许多研究中展示过了，有益于药物治疗，并且相关的应用指南也已经存在。ES/GS基因分型可能是一种用于生成有用的PGx基因谱，具有成本效益的方法，然后可以预先用于指导药物剂量和进行药物的选择。然而，一些重要的PGx变异或者单体型并不能通过外显子测序捕获到，并且单倍型的产生需要额外的数据加工，但是这并不是常规ES信息分析的一部分。因此，我们评估了这些技术限制作为SF基因提名过程的一部分。实验室报告这些基因的临床可操作性变异的困难来自于多个方面:1、许多这些临床相关的变异位于启动子、内含子或者非翻译区域，这些区域使用当前的方法并不能被捕获到。2、使用当前ES技术进行评估具有一定挑战性的拷贝数变异、重复子以及基因hybrids。3、那些基因型/表型仍然具有争议的基因和变异。由于许多PGx指南描述了单倍型，检测通常需要对同一基因内的多个位置/区域和变异类型进行基因分型，这使得分析和报告变得复杂，尤其是在相位无法很容易确定的情况下。一些表型可能由于没有覆盖到以及CNV信息缺乏而不能准确确定，这取决于试验设计。罕见的CYP2D6变异也可能不包括在一些实验室使用的基因型检测中，这可能会导致二倍型/表型识别的错误或者导致假阴性。其他不是ES特有的挑战包括：1、在现有CPIC指南所涵盖的范围之外，缺乏结合多个PGx基因结果的证据和指导。2、大多数已发表的PGx研究是在欧洲祖先占优势的队列中进行的，缺乏来自不同患者群体的证据。3、PGx检测结果不明确，即临床意义不明的变异。4、大量患者服用多种药物，可能相互有协同或拮抗作用，从而影响PGx结果的解释。在未来，工作组有可能开发出一种通用的、易于实现的分析和解读PGx变异的方法，可用于所有诊断实验室。我们鼓励当前正在进行的研究记录：1、基于标准ES/GS的可靠等位基因鉴定(以及恰当的定相)；2、欧洲血统人群之外的PGx变异谱;3、实验室所需的时间和精力;4、医院所需的时间和精力，包括对不熟悉这类检测的临床医生的教育需求，即他们需要知道什么才能适当同意并返回结果;5、如何将结果记录在医疗记录中，以便在遥远的将来获得;6、得到这些结果的人在选择药物时使用它们的频率。随着附带的SF政策声明的发表，我们已经分离了该更新的次要发现基因列表，它描述了基因如何被选择加入或从次要发现列表中删除的原因。这种双重发表方法的主要目的是提推动更频繁的实际SF基因列表更新。展望未来，我们预计只有在有需要时基本政策才会更新，预计每隔几年就会更新一次。相比之下，基因列表的更新将以每年为目标进行，并将在每年几乎相同的时间发布，以便所有利益相关者可以期待更新，并准备更新实验室和报告流程。例如，我们认识到临床实验室必须将更新纳入其工作流程，临床医生必须熟悉列表上的基因，以便进行遗传咨询和知情同意。我们的目的是在每年一月发布一份更新的列表。SFWG将在这一年中继续审查这一具有临床可操作性基因名单和新的提名。我们还希望提醒广大群体，ACMG成员可以根据不断发展的证据基础和医学实践中不断发展的标准，提名添加或删除列表中的基因或变异。我们也会考虑由其他专业组织代表提出的提名。提名表格可以在ACMG网站上找到。我们希望在准备更新过程中对我们决策过程的详细描述将帮助广大群体更好地理解我们认为适合这份名单的基因和变异类型，从而指导未来的提名。译者介绍王小艳，湖北省妇幼保健院检验科遗传室，13年硕士研究生毕业于中南大学医学遗传学国家重点实验室

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