武汉·江北碧道
用于转甲状腺素蛋白淀粉样变性的CRISPR基因编辑安全、有效
IntelliaTherapeutics和RegeneronPharmaceuticals的第一阶段研究的中期数据是第一个支持人类体内CRISPR基因组编辑的数据。
CRISPR-Cas9基因编辑疗法的首次人体全身给药已在遗传性转甲状腺素蛋白(ATTR)淀粉样变性伴多发性神经病患者中显示出良好的安全性和有效性。
研究药物NTLA-通过单次静脉输注给药，靶向肝细胞中的TTR基因以有效灭活它，以防止错误折叠的TTR蛋白的产生，其积累与严重且可能致命的中枢神经系统疾病和自主神经系统并发症相关。
Intellia总裁兼首席执行官JohnLeonard医学博士在一份声明中表明：这是有史以来第一个临床数据，表明我们可以精确地编辑体内的靶细胞，通过单次静脉输注CRISPR来治疗遗传疾病。中期结果支持我们的信念，即NTLA-有可能通过单次剂量阻止和逆转ATTR淀粉样变性的破坏性并发症。正如我们在NTLA-中所做的那样，解决了CRISPR/Cas9靶向转运到肝脏的挑战，也开启了用我们的模块化平台治疗一系列其他遗传疾病的大门，我们打算迅速推进和扩大我们的管道。有了这些数据，我们相信我们正在真正开启医学的新时代。
这些数据在年周围神经学会年会上公布，同时发表在《新英格兰医学杂志》(NewEnglandJournalofMedicine)上，研究对象是前6名患者（年龄46至64；4例男性)——所有患者均有感觉多神经病变，无运动症状和-I类心衰——接受2种剂量NTLA-的其中一种:0.1mg/kg或0.3mg/kg。每3例患者被分配到单升剂量组，并在第1、2和4周监测安全性和血清TTR水平。所有发生的不良事件性质均较轻，6例患者中有3例发生，包括1级输液相关反应、恶心、头痛、甲状腺素下降和流鼻涕。在输注后4-24小时内，6例患者中有5例D-二聚体水平升高，到第7天恢复到基线水平。凝血指标在参考范围上限的1.2倍以内，纤维蛋白原和血小板计数高于参考范围上限。值得注意的是，肝酶保持在正常范围内。
在第14天就观察到血清TTR的降低，并在第28天增加，此时NTLA-与0.1mg/kg和0.3mg/kg组的平均TTR降低分别为52%和87%。28天期间，低剂量组的血清TTR最终持续下降为47%-56%，高剂量组为80%-96%。研究人员计划对血清TTR进行长期、连续的测量和安全措施，同时探索进一步的剂量增加，以期产生比目前可用疗法所能实现的更大的血清TTR减少(约80%)。
基于这些结果，研究人员目前正在将符合条件的参与者纳入队列3，该队列将评估1mg/kg剂量的NTLA-。确定推荐剂量后，研究发起人将启动第一阶段研究的第2部分，作为单剂量扩展队列。第一阶段研究成功完成后，将在ATTR淀粉样变性伴多发性神经病和/或心肌病患者中开展关键研究。
单剂量NTLA-的安全性和有效性先前已在临床前小鼠和食蟹猴研究中得到证明，在剂量相关的无不良事件的情况下，治疗导致血清TTR蛋白接近消除。值得注意的是，虽然rna靶向基因沉默剂与TTR蛋白水平的降低相关，反过来，也有临床效益，但这需要连续注射。根据临床前数据，研究人员认为，单次输注NTLA-可能能够诱导TTR蛋白表达的持久下调。
单剂量NTLA-的安全性和有效性先前已在临床前小鼠和食蟹猴研究中得到证实，在这些研究中，在与无不良事件相关的剂量下，治疗几乎消除了血清TTR蛋白。值得注意的是，虽然靶向RNA的基因沉默剂与TTR蛋白水平的降低以及临床益处相关，但这些都需要连续输注。根据临床前数据，研究人员认为，NTLA-的单次输注可能能够诱导持久的TTR蛋白表达敲低。
针对脱靶效应的担忧，研究作者指出，临床前研究没有显示原代人类肝细胞脱靶诱变机制的证据，但检测到的变化可能有助于预测体内可能发生的DNA结构变异，所有这些都是预期的为低风险。
研究作者指出：用于NTLA-的CRISPR-Cas9方法是模块化的，有能力通过简单的sgRNA替换来适应其他疾病。本研究中初始患者组的数据为体内CRISPR-Cas9介导的基因编辑作为治疗策略的概念提供了临床证据。
背景
转甲状腺素蛋白淀粉样变性，也称为ATTR淀粉样变性，是一种危及生命的疾病，其特征是错误折叠的转甲状腺素(TTR)蛋白在组织中逐渐积累，主要是神经和心脏。NTLA-是一种体内基因编辑治疗剂，旨在通过降低血清中TTR的浓度来治疗ATTR淀粉样变性。它基于聚集的规则间隔短回文重复序列和相关的Cas9内切酶(CRISPR-Cas9)系统，包括一个封装Cas9蛋白信使RNA的脂质纳米颗粒和一个靶向TTR的单一引导RNA。
方法
在进行了体外和体内临床前研究后，我们在6名遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病患者中评估了单次递增剂量NTLA-的安全性和药效学效果，两个初始剂量组各有3名（0.1mg/kg和0.3mg/kg），在正在进行的1期临床研究中。
结果
临床前研究表明，单次给药后TTR持久敲除。在患者输注后的前28天内对安全性进行的系列评估显示几乎没有不良事件，并且确实发生的不良事件的级别是轻微的。观察到剂量依赖性药效学作用。在第28天，接受0.1mg/kg剂量的组中血清TTR蛋白浓度较基线平均降低了52%（范围，47至56），而在接受每公斤0.3毫克的剂量组中降低了87%（范围，80至96）。
结论
在一小群遗传性ATTR淀粉样变性伴多发性神经病患者中，NTLA-的给药仅与轻度不良事件相关，并通过靶向敲除TTR导致血清TTR蛋白浓度降低。（由IntelliaTherapeutics和RegeneronPharmaceuticals资助；ClinicalTrials.gov编号，NCT.)
德富、Retta、Lyu.
医院主院区
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