研究
年龄
性别
激素水平
肿瘤体积
影像特点
肿瘤形态
分子/基因特点
其他
Besser
年轻
——
高GH
增大
侵袭性
稀疏颗粒型；点状细胞角蛋白；高Ki-67
gsp,PTTG,
GADD45
FGFR-4
MEN-1;
亲属和家族性肢端肥大症
Bourdelot
年轻
女性
高GH/IGF-1
直径15mm
侵袭性
——
——
Cuevas-Ramos
——
——
高GH/PRL
增大；OC受压
侵袭性
稀疏颗粒型
低p21表达，SSTR2表达降低
Fernandez-Rod-
riguez
年轻
——
高GH/IGF-1
增大，大小增加
MRIT2高信号
高Ki-67;稀疏颗粒型
——
Kisseljack
——
——
——
增大
侵袭性
稀疏颗粒型
Sarkar
年轻
——
高GH
增大
侵袭性
——
——
Melmed
年轻
——
高GH/IGF-1
增大；生长活跃；
增大术后残留
MRIT2高信号
Ki-67高；稀疏颗粒型
p53,PTTG
无既往放射治疗，既往SRL治疗效应未达最佳标准
难治性生长激素垂体腺瘤的手术治疗虽然数十年来手术切除生长激素垂体腺瘤是主要的治疗方式，难治性生长激素垂体腺瘤是持续的外科挑战。总体来说，手术干预包括显微镜下或内镜下经蝶窦手术，或开颅手术。入路的考虑取决于肿瘤的大小和生长模式，解剖特点如鞍区和鼻窦形态学，和既往手术史。对于难治性更强的肿瘤，情况往往是，联合治疗可能更适用于更大、更具挑战性的病灶。对于难治性较低的生长激素瘤，难治性肿瘤的手术目的是视觉通路和垂体腺减压，但当手术缓解的机会很低时，主要集中在肿瘤减瘤和优化潜在的放射外科靶区。如预期所盼，切除生长激素腺瘤的程度与生长激素水平降低和生化治愈率高有关。虽然典型的分泌生长激素腺瘤生化缓解往往是(70-88%的垂体小腺瘤，50%-61%的垂体大腺瘤)在手术后实现的，单独使用手术治疗具有难治性的生长激素腺瘤通常不会导致这等效生化或影像成功率。一些术前因素预示治疗效果不佳，包括患者年轻，术前GH水平大幅上升(范围45-50ng/mL)，蝶鞍外侵袭，直径≧15mm。患者有巨大的肿瘤(≧40mm)，由于高比率德鞍区外扩展，尤其难以做到大体全切除，很少出现影像学或生化治愈。更为积极的外科技术，如海绵状窦内壁切除与海绵窦内减瘤，可增加生化缓解率。然而,海绵窦内操作会带来颈动脉风险和颅神经损伤，应谨慎小心。此外，难治性生长激素腺瘤具有特异性鞍区以外的扩展模式。与其他垂体腺瘤亚型不同，鞍下侵袭是最常见的生长激素腺瘤向外扩展的方向，术前MRI上常见鞍底和斜坡的侵袭。高达72%的生长激素腺瘤发生鞍下扩展，是52%生长激素腺瘤侵袭的唯一方向(图1)。生长激素腺瘤鞍下扩展，42%符合WHO非典型性垂体腺瘤标准。然而，一些研究报告的鞍下扩展发病率较低(15%)，这部分中无非典型垂体腺瘤。图1鞍区以外扩展形式。图a-图c显示匹配的3例患者的矢状位和冠状位钆剂增强磁共振影像显示生长激素垂体腺瘤鞍下扩展。手术具有确定的并发症风险。术前对病人的全身系统性评估很重要，对于气管插管和全身麻醉包括心肺疾病，术前功能状态表现不佳，或显著气道水肿肢端肥大症患者可有相对禁忌症。特别是在较大的病变需要扩大内镜手术方法（extendedendoscopicapproaches），经蝶窦入路已经确定了鼻窦并发症和脑脊液漏的发生率。也会遇到内分泌的并发症，包括抗利尿激素分泌异常综合症（SIADH），尿崩症和垂体功能减退。手术后30天内死亡是罕见的，发生率低于1%。在日益有效的辅助或术前药物和放射外科治疗的背景下，应考虑对手术的风险和获益的明智的平衡。难治性生长激素腺瘤的药物治疗由于难治性生长激素垂体腺瘤的手术治疗常无法达到生化治愈，患者一般接受辅助性药物治疗。最常见的药物治疗是针对生长激素垂体腺瘤生长和信号传导的分子通路。最常见的靶向治疗集中在生长抑素受体(SSTR)，因为95%的生长激素垂体腺瘤（GHPA）表达生长抑素受体2型(SSTR2)或生长抑素受体5型(SSTR5)。目前使用的两种生长抑素受体配体(SRL)，奥曲肽（Octreotide）和兰瑞肽（lanreotide）,对生长抑素受体2型（SSTR2）的亲和力高，对生长抑素受体5型（SSTR5）的亲和力低和激活抑制生长激素分泌的信号通路。尽管临床反应有显著差异，在一些用于肢端肥大症的生长抑素受体配体(SRL)的前瞻性和回顾性报告中，在长效奥曲肽或兰瑞肽治疗后，平均生化缓解率大约有55%。然而,更多的近期前瞻性试验，包括许多受试者接受从头开始的（denovo）治疗，显示较低的反应率,只有17-41%。事实上，10%的病人被认为对第一代生长抑素受体配体(SRLs)有完全耐药性。尽管在药物效应上有这些变化，应用奥曲肽或兰瑞肽的的标准的生长抑素受体配体(SRL)治疗，由于在大多数情况下对生长激素分泌和肿瘤肿块的影响，仍考虑为难治性生长激素瘤的一线药物治疗。对生长激素受体配体耐药的的生长激素腺瘤,可以考虑使用帕瑞肽（pasireotide）。相比第一代生长抑素受体配体(SRL),具有对SSTR5较高的亲和力，且对SSTR1和SSTR3有额外的亲和力，同时保持对SSTR2的高亲和力，因此可能对不典型SSTR表达的肿瘤更有效。在一项III期随机对照试验中，对长效奥曲肽或兰瑞肽耐药的患者被随机分配到40和60毫克剂量的单臂研究或继续用奥曲肽或兰瑞肽积极治疗。20%高剂量帕瑞肽（pasireotide）组的患者达到生化控制，相比之下，低剂量帕瑞肽（pasireotide）组中15%的患者达到生化控制。相似的结果也会出现。当交叉延伸研究中的受试者被从长效奥曲肽LAR转换到长效帕瑞肽（pasireotideLAR）后，17.3%接受帕瑞肽（pasireotide）治疗的患者能达到生化控制，相比之下，没有一个转换接受长效奥曲肽LAR的受试者得到患者。因为生长激素垂体腺瘤中常见多巴胺受体表达，多巴胺激动剂(DAs)，如卡麦角林（cabergoline）可被用于使用生长抑素受体配体（SRL）治疗的临床疾病活跃度较轻的患者。34%的患者卡麦角林单药治疗，能使IGF-1正常化，联合多巴胺激动剂/生长抑素受体配体（DA/SRL）治疗虽然使用最大量的生长抑素受体配体治疗，临床疾病轻微或血清IGF-1水平仍轻度升高高于正常值的有抵抗性的生长激素垂体腺瘤的治疗选择。最近的研究表明，联合使用卡麦角林和奥曲肽治疗的对奥曲肽耐药的患者中，30-40%达到IGF-1正常化，肿瘤体积缩小12.5mm3。值得注意的是与高泌乳素血症相比，用于肢端肥大症治疗的多巴胺激动剂的剂量明显较高，通常只有在轻度耐药的情况下有效，而在更为难治性的肢端肥大症的情况下无效。培维索孟（Pegvisomant）是一种生长激素受体拮抗剂(GHRA)，阻断外周IGF-1的产生，并已被证实能非常成功的治疗对手术和SRL治疗有抵抗性的难治性肢端肥大症。耐药的患者使用SRL-培维索孟（pegvisomant）联合治疗58-97%的患者IGF-1正常化。尽管培维索孟治疗后存在对肿瘤增大的担心，最新的研究表明其对肿瘤体积的影响很小。然而，对有侵袭性特点或增长的难治性肿瘤，不推荐培维索孟单药治疗。此外，有报道在更具有难治性的肢端肥大症中常见临床表现的胰岛素抵抗和肢端肥大症心肌病，使用培维索孟会得到改善。术前给予生长抑素受体配体（SRLs）治疗是另一种新的治疗难治性生长激素腺瘤的策略。在Carlson等的一项前瞻性随机试验中，45%的患者接受术前6个月的奥曲肽治疗达到术后治愈，相比之下，接受前期手术治疗的患者，其中23%达到术后治愈；其疗效主要表现在对大腺瘤的治疗方面，且需要建立长期结果。最后，难治性垂体腺瘤和垂体癌化疗药物，如替莫唑胺，也得到研究。尽管替莫唑胺在生长激素垂体腺瘤中的使用没有得到很好的研究，报道的使用手术，放疗和药物对难治性腺瘤和垂体癌治疗的疗效各式各样。据报道，对耐药病例应用获得成功。最近的试验检测难治性垂体腺瘤和垂体癌的O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)的表达显示对替莫唑胺有应答的患者中中位9%MGMT染色，相比之下对替莫唑胺无应答的患者中中位93%MGMT染色。替莫唑胺因此对于手术失败的生长激素垂体腺瘤患者，联合药物治疗，和放射治疗，对缺乏MGMT表达的肿瘤更为有效，仍然是一个可行的治疗选择。总之，药物治疗难治性生长激素垂体腺瘤的方法，首先应对以下方面进行考虑：术前生长激素受体配体（SRL）治疗，但这种方法的长期改善有效性还有待确定。再接着手术，有多种药物治疗选择，范围从卡麦角林-生长抑素受体配体联合治疗轻度生化抵抗性的病例，使用帕瑞坦（pasireotide）治疗第一代生长激素受体配体（SRL）药物耐药的病例，以及使用培维索孟-生长抑素受体配体联合治疗高度难治性病例。最后,对于手术，放疗和联合药物治疗都失败的病例，对于缺乏MGMT的垂体腺瘤或垂体癌，应考虑使用替莫唑胺进行药物治疗。肢端肥大症难治性垂体腺瘤的放射治疗生长激素腺瘤的放射治疗可分为分割常规外放射治疗(EBRT)和单疗程或大分割立体定向放射外科(SRS)治疗。外放射治疗（EBRT）对生长激素腺瘤的获益有限，少数患者在可长达7年的潜伏期后达到生化指标缓解，伴垂体功能减退的高发生率。因此,当其他技术无法提供治疗时，目前外放射治疗（EBRT）可以作为一种二线治疗（fallbacktherapy）应用。新的针对性的立体定向放射外科(SRS)技术利用光子(伽玛刀或射波刀放射外科)或质子束治疗难治性生长激素腺瘤前景看好（holdpromise）。不同于分割的外放射治疗（EBRT）,立体定向放射外科(SRS)通常照射的单疗程治疗剂量14-34Gy,50%等剂量线(射波刀分3-5次），达到生化缓解比外放射治疗（EBRT）早。虽然没有关于难治性生长激素腺瘤没有具体的数据，立体定向放射外科治疗肢端肥大症一致报告对本身具有难治性（inherentlycontainrefractory）的垂体腺瘤患者中有良好的肿瘤控制率。立体定向放射外科（SRS）治疗后的生化缓解率是多变的，根据荟萃分析，大约有50%的患者能达到生化缓解，病例研究中不同个体间的差异很大。连续随访时间较长的研究中，82%的患者在立体定向放射外科（SRS）治疗后8年出现缓解。放射治疗前IGF-1水平较高的患者(超过年龄和性别正常标准的两倍greaterthantwicetheageandsex-appropriatenorms)不太可能达到缓解，而患者接受超过25Gy的边缘剂量和超过50Gy的最大剂量，更有可能达到缓解。值得注意的是，由于药物治疗对肿瘤细胞周期的影响，在立体定向放射外科（SRS）后4-8周内(或更长时间，如注射生长抑素受体配体SRL)可能会降低缓解率。在比较立体定向放射外科（SRS）治疗和外放射治疗（EBRT）的荟萃分析中，立体定向放射外科（SRS）治疗后IGF-1水平较低，且治疗后垂体功能减退的发生率较低，但生化缓解方面的差异未达到统计学意义。电离辐射的一个常见治疗问题是治疗后的并发症。通常在治疗后3年内，治疗后30-50%的患者在立体定向放射外科（SRS）治疗后出现垂体功能减退，且在肿瘤4cm和接受边缘剂量大于25Gy的患者中更为常见。立体定向放射外科（SRS）治疗后的视觉变化少见，但距离视觉通路3mm范围内的病变，应该考虑多次分割立体定向放射外科（SRS）。有报道称3%的患者在中枢神经系统放射治疗后30年进展出现继发性恶性肿瘤。虽然一些作者提示使用立体定向放射外科（SRS）治疗继发性恶性肿瘤的风险可能较低，不存在接受立体定向放射外科（SRS）治疗的患者延伸随访的数据，无法直接比较。讨论:“难治性”生长激素腺瘤的定义在关于肢端肥大症的诊断和治疗的共识报告中，Melmed等定义以下与疾病持续和未达最佳标准的治疗反应相关的特点:证据质量高
长期随访中高GH和高IGF-1；
证据中等质量
稀疏颗粒型腺瘤，T2高信号，非常大的腺瘤和进行性生长的腺瘤，大的术后残留肿瘤
证据质量低
患者年纪较轻，Ki-67,p53,垂体肿瘤转化因子（PTTG）表达，培维索孟（pegvisomant）治疗期间未进行放射治疗，生长抑素受体配体(SRL)治疗未达到最佳治疗效应标准
基于这些因素，Fernandez-Rodriguez等提供针对肢端肥大症的0-13分预测量表。遗憾的是，建议性共识和评分模式均没有得到验证。一种更为精确的“难治性”生长激素腺瘤的定义可能会有助于识别采用标准临床治疗方法高风险的患者有不良结果的患者。唯一正式定义的的垂体腺瘤高风险亚型是WHO定义的不典型性腺瘤和垂体癌。年WHO定义的非典型性腺瘤需要Ki-67标记指数(亦称MIB-1)升高3%以上，p53过表达或有丝分裂计数增加。垂体癌定义为出现转移。尽管由于缺乏标准化和和截断值不明确而受到批评，这些标准对于非典型性腺瘤提供一个相对有价值的设置，作为对所有垂体腺瘤亚型的不良行为的组织病理学预测因素。在生长激素垂体腺瘤中，即使在肿瘤大小得到控制后，MIB-1的升高与硬脑膜和海绵窦侵犯有关。Ki-67标记指数升高的生长激素垂体腺瘤更容易发生海绵窦侵袭，较少有可能达到大体全切除，即便接受辅助性生长抑素受体配体（SRL）治疗，也不太可能达到生化治愈。在一些病例中，p53值升高与侵袭性和术后复发有关。然而,并非所有作者都复制出这些关联。非典型性腺瘤是罕见的，非典型性腺瘤与临床难治性垂体腺瘤之间仍有一定程度的差距；特别是考虑到，与难治性混合性分泌生长激素-泌乳素（GH-PRL）肿瘤(23%不典型)相比，难治性单独分泌生长激素的肿瘤(0%非典型性)等一些高度难治性的病变不包括在任何非典型性垂体腺瘤中。因此，肢端肥大症的难治性行为具体的非组织学预测因子可以补充目前的WHO标准。鉴于两项共识建议和WHO非典型性腺瘤的标准，可能考虑将“难治性”生长激素垂体腺瘤的分类视为包括有以下特点的肿瘤:1.临床特点:生长快，诊时年龄30岁，定期影像学研究明显进展，或对生长抑素受体配体（SRL）治疗存在抵抗性。2.影像学特点:鞍区以外(特别是鞍下)扩展，包括侵袭海绵窦，按Knosp分级为3-4级。3.病理特点:Ki-67标记指数、p53表达和有丝分裂计数都升高，符合WHO非典型性垂体腺瘤的标准，以及稀疏颗粒型生长激素亚型或组织病理学分析中存在硬膜侵袭。值得注意的是，在达到生化缓解中，肿瘤大小和术前GH水平也是重要的预后因素，并可能通过其他风险因素替代(usingotherriskfactorsbyproxy)获取预后因素。同样，如残留肿瘤负荷等术后因素也是极其重要的，但没有作为难治性的预测因子的先验性（aprioriaspredictorsofaggressiveness）有用。因为目前还没有“难治性”生长激素腺瘤的定义，上面列出的标准可作为围绕这个具有挑战性的疾病实体进行进一步讨论的基础。难治性肢端肥大症垂体腺瘤的潜在预测因子一些作者已经假设具体的遗传因素可能与难治性腺瘤行为有关。传统上，分泌生长激素腺瘤被认为是单克隆细胞谱系的pit-1谱系，具有特征性遗传紊乱。具体来说,p53-p21通路失调，表现为p53过表达，与非典型性垂体瘤和难治性垂体瘤都有牵连。潜在的机制包括通过垂体瘤转化基因（PTTG）的缺失以及如Mir-的microRNA失调，调控p53-p21通路。生长抑素受体的表达的变化也对生长激素腺瘤很重要。截断的生长抑素受体5(sst5TMD4)表达增加与诊断时年龄较小，侵袭性更强，对多模式治疗的反应更差有关。生长抑素受体5（Sst5TMD4）也与血管生成增加、对治疗反应性差，和其他肿瘤的难治性行为有关。这些基因变异代表着未来研究的重要领域。如颗粒的致密度等免疫组化因子在预测难治性行为方面也很重要。免疫组化分析从抗细胞角蛋白CAM5.2到细胞角蛋白-7和细胞角蛋白?8的绑定模式，让生长激素腺瘤分成稀疏颗粒型(SG,纤维体，斑点状染色)，和致密颗粒型(DG，核周染色)两种分型(图2)。某些病例的影像学检查中，稀疏颗粒型（SG）术前表现为T2高信号。致密颗粒型（DG）增加了生长激素（GH）分泌以及增加对生长抑素受体配体（SRL）的效应。这可能是由于生长抑素受体亚型2(SSTR2)在致密颗粒型（DG）中的表达增加所致。，稀疏颗粒型（SG）患者年龄较轻，患者术前GH和IGF-1较高，不太可能实现手术治愈，更可能需要额外的和更早的再手术。一些研究表明稀疏颗粒型（SG）更具有侵袭性，但并非所有研究都能复制这一发现。稀疏颗粒型（SG）不太能对生长抑素受体配体（SRL）产生效应，但可能对生长激素受体拮抗剂（GHRA）的响应优于致密颗粒型（DG）。重要的是,稀疏颗粒型（SG）和致密颗粒型（DG）对立体定向放射外科（SRS）的反应类似。Cuevas-Ramos等在对一个大的(n=)单中心资料集进行群集分析（clusteranalysis）中使用到颗粒状态。他们能够根据肿瘤大小、侵袭性和颗粒致密度，三种方法预测患者的难治性和预后。作者提出的治疗分泌GH的腺瘤的不同分型实体的具有特点的和全身系统性方法应在未来队列研究中进行前瞻性验证。图2。生长激素垂体腺瘤的细胞角蛋白的免疫组化染色。图a.致密颗粒型(DG):经典的核周模式，无纤维体。图b中间表型，伴细胞核周围的细胞角蛋白，在20-80%的细胞中可见纤维状体。图c稀疏颗粒型(SG):一种细胞角蛋白染色点状模式，伴超过80%的细胞有纤维体分布；d无细胞角蛋白免疫反应结论难治性生长激素腺瘤代表着肢端肥大症中持续的临床挑战。手术治疗，虽然经常是治疗的主要方式，作为难治性生长激素腺瘤的单独治疗的效果较差。辅助性和术前药物治疗日益成为生长激素腺瘤的重要治疗手段。立体定向放射外科作为难治性生长激素腺瘤的重要辅助治疗，但必须围绕药物和外科治疗精心安排。术语“难治性”的更清晰定义及其与非典型性垂体瘤标准的关系可能对患者风险分层（riskstratification）是有益的。作者在除现有的病理标准外，根据术前临床和影像学的发现描述一系列标准，其中可以将难治性生长激素腺瘤（GHPA）与现有的WHO非典型性腺瘤的类别相联系。
伽玛刀张南大夫
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