年12月德国普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所学者ErikaL.Pearce于CellMetabolism上发表文章DynamicCardiolipinSynthesisIsRequiredforCD8+TCellImmunity其研究发现线粒体膜特异性脂质心磷脂是CD8+T细胞有效功能所必需的代谢可塑性。心肌磷脂缺乏的CD8+T细胞不能对病原体作出反应，不能适应营养应激。
CD8+T细胞激活后从静止状态转变为高度活跃的代谢状态，糖酵解和OXPHOS均增加。在这一阶段，线粒体产生信号，如活性氧(ROS)或代谢物，这是驱动T细胞分化所必需的。虽然效应型T(TE)细胞在体外培养过程中增加有氧糖酵解，但它们在体内表现出更高的氧化磷酸化(OXPHOS)速率。当感染或癌症被根除后，大多数TE细胞死亡，留下一小部分提供长期免疫保护的长期记忆T(TM)细胞。TM细胞参与脂肪酸氧化(FAO)等分解代谢途径，为线粒体呼吸提供燃料。总体而言，线粒体支持的细胞代谢变化是功能性T细胞反应不可或缺的部分。线粒体不断经历融合和分裂，而视神经萎缩1(OPA1)是一种对线粒体形状和新陈代谢至关重要的蛋白质，需要它来产生TM细胞。
线粒体在亚细胞器水平上也不同，内膜(IMM)和外膜(OMM)之间存在不同的性质和脂质成分。IMM被组织成离散的内陷，称为嵴，电子传输链(ETC)复合体位于这里。心磷脂(CL)只在IMM中合成和定位，占总磷脂质量的15%-20%。CL是一种四酰基链脂质，具有一个小的负甘油极性头部，负责负弯曲度。CL与ETC复合体结合，使呼吸更有效，降低ROS，还调节底物载体活性和蛋白质输入。当CL错误定位于OMM时，它会招募caspase，促进细胞凋亡或引发炎症反应。除了在心脏和肌肉中的作用外，CL的合成对于防止胰岛素抵抗的全身能量平衡也是必不可少的。CL的组成在酰基链长和饱和度上差异很大，其中以四亚油酸形式(CL72：8)最丰富。CL定位于OXPHOS位点，使其容易被细胞色素c氧化。当氧化发生时，细胞代谢仅磷脂酶去除改变的酰基链，产生中间单溶心磷脂(MLCL)，然后被其他酶“改造”成成熟的单溶心磷脂。他法津突变导致所有细胞中CL含量降低，并导致Barth综合征，这是一种X连锁隐性人类疾病，以扩张型心肌病、肌肉无力和疲劳为特征。
图1：从头合成心脏磷脂是CD8+T细胞具有高储备呼吸能力的标志
据报道，90%的Barth综合征患者存在中性粒细胞减少和感染易感性，但缺乏对免疫受损的机制分析。临床上相关的总淋巴细胞减少仅在一例Barth综合征患者中被描述，这是心脏移植后发生非EB病毒(EBV)相关T细胞非霍奇金淋巴瘤的前奏。作者以前的工作已经显示了线粒体形状、嵴形态和功能的变化如何直接影响CD8+T细胞的激活、分化和功能性TM细胞的发育。CL的存在、从头合成或重塑在假定T细胞的不同代谢程序和线粒体功能中的作用尚未被研究。鉴于这些集体观察，以及CL在调节OXPHOS和嵴结构中的关键作用，作者开始研究CL在CD8+T细胞反应中的作用。
尽管近年来适应性免疫应答过程中的代谢重编程已被广泛研究，但线粒体脂质成分，特别是CL在这一场景中的作用仍未被研究。作者的研究表明，单一脂质的合成和重塑的动态调节赋予T细胞线粒体必要的可塑性，以适应T细胞反应的所有阶段-从激活、扩张、收缩到最终的长期免疫保护-不同的代谢和功能要求。
图2：在体内和体外CD8+T细胞反应中，心磷脂是必需的
在没有CL的情况下，PTPMT1-DT小鼠在感染时产生了缺陷的CD8+T细胞反应。作者发现从头合成CL不是T细胞激活所必需的，但线粒体膜上有足够的初始CL池是必需的。事实上，体外激活的Ptpmt1/CD8+T细胞在细胞因子的产生和代谢适应方面甚至在增殖缺陷出现之前就存在缺陷。在激活过程中，人类T细胞的CL谱受到调节，而在小鼠CD4+T细胞中，口腔素样蛋白2(SLP2)在脂筏中组织CL。鉴于CL与ETC的不同亚基的相互作用，以及T细胞激活过程中ROS的暴发，很容易推测CL修饰/氧化是T细胞激活早期发生的代谢转变所必需的，Ptpmt1消融可能会改变TCR触发时ROS的产生。在抗原刺激过程中，ROS是否引起CL氧化以指导线粒体结构和代谢重编程，或者ROS是否以非CL依赖的方式起作用还有待确定。作者的实验室以前发现，OPA1缺陷的T细胞在初次感染后能够形成TE细胞，但后来TM细胞的生成失败。在这里，作者描述了Ptpmt1/T细胞如何具有更广泛的缺陷表型，无法正确激活并扩展为TE细胞。因此，虽然OPA1和CL在功能上可能具有维持嵴结构的作用，但蛋白质和脂质的不同性质，CL在T细胞激活过程中的特定信号作用，以及在T细胞扩增过程中对线粒体生物发生的CL合成的更具结构性的要求，可能是导致这两种模型细胞行为差异的原因。当低养分供应触发自噬时，线粒体拉长以维持存活并避免饥饿诱导的细胞死亡。伴随这一变化的是呼吸链超复合体的组装，以及ATP合成酶的二聚化和活性的增加。在这里，作者发现当葡萄糖限制时，细胞代谢迅速地通过合成CL做出反应，而不依赖于线粒体质量的变化，从而增加SRC并限制细胞凋亡。值得注意的是，如果在限糖期间抑制从头合成CL，这两个有利于生存的特征都会丢失。CL选择性地但短暂地与ATP合成酶结合，影响其超分子结构，也影响络合物I和络合物II，调节它们的稳定性和功能。
图3。CD8+T细胞激活后的代谢重编程需要心磷脂，而不是它的从头合成
值得注意的是，在作者的实验中，复合物I和复合物II(分别为NDUFB8和SDHB)的亚基水平在葡萄糖限制期间或在CD28共刺激下与CL一起调节，这也导致OXPHOS效率增加和CL含量增加。保护线粒体的完整性和新陈代谢有助于产生长寿和健康的TM细胞。的确，线粒体融合-分裂周期允许通过自噬分离和消除功能失调的线粒体。自噬的诱导维持了TM细胞的发育，而自噬的抑制和线粒体功能障碍共同导致了短暂TE细胞的AICD。作者发现，在TM细胞分化过程中，需要从头合成CL来增加线粒体的代谢能力，并允许抵抗AICD。因此，增加CL含量可能会改善过继细胞免疫治疗，在过继细胞免疫治疗中，移植后T细胞缺乏持久性仍然是一个问题。由于细胞不能从MLCL再生成熟CL，导致Barth综合征的Tafazzin突变改变了CL的重塑，并随着时间的推移减少了CL的总含量。在小鼠肠道中，上皮内淋巴细胞(IEL)通过他法嗪依赖的CL重塑机制，维持一种依赖线粒体的受控激活状态。尽管能够迁移到感染部位并产生细胞因子，但骨髓嵌合体来源的他法津缺陷的IEL不能限制蠕形埃希氏菌的感染。在这里，作者在TafazzinKO小鼠全身模型中强化了这些观察结果，该模型更接近于人类的病理学，其中Tafazzin失活突变并不局限于造血室。特别是，在TAZKO小鼠身上的实验表明，长期系统性CL缺乏后，CD8+T细胞数量减少，功能受损。此外，作者的CRISPR数据支持这样一种观点，即在骨髓嵌合体Tafazzin缺陷小鼠以及全身TAZKO小鼠中观察到的T细胞功能缺陷可能不是CD8+T细胞固有的，或者可能源于造血谱系的发育变化。心肌病和中性粒细胞减少是Barth综合征危及生命的特征。一些Barth综合征患者需要心脏移植，然后进行终生免疫抑制药物治疗。作者对有限数量的Barth综合征患者的hPBMC的分析表明，CD8+T细胞室可能存在相对的淋巴细胞减少和功能障碍。然而，需要更详细的临床研究来评估更多患者的淋巴细胞亚群的绝对数量、频率和功能。如果作者的假设成立，Barth综合征患者心脏移植后对T细胞介导的疫苗的有效反应或对急性器官排斥反应的易感性可能比未受影响的年龄匹配的人更低。在作者看来，这些患者的获得性免疫表型可能会加重中性粒细胞减少对TM细胞激活、增殖和分化受损的感染易感性的影响。综上所述，作者描述了CL合成的动态调节在调节CD8+T细胞从激活到TM细胞分化的免疫应答过程中的关键作用。由于合成受损(PTPMT1DT)或重塑(TafazzinKO)导致的CL缺失会导致CD8+T细胞功能受损，尽管作者的数据表明后者不是CD8+T细胞固有的。此外，作者建议调整CL的含量和/或组成作为改进过继细胞免疫治疗的策略。最后，作者的研究结果提示Barth综合征患者存在潜在的无法识别的T细胞损伤，拓宽了Barth综合征的病理特征，并促使进一步评估患者的免疫功能，并在针对CL修饰的临床试验中进行。
图4。心磷脂的合成支持CD8+TM细胞的发育、代谢和功能
尽管作者的研究表明，在CD8+T细胞对感染的反应中，心磷脂的合成受到调节，但它既不涉及不同CL种类的作用，也不涉及酰链修饰的调节。心磷脂氧化在CD8+T细胞激活中的作用及其与ROS产生的相互作用也有待确定。最后，需要对Barth综合征患者群体中T细胞功能进行分析，并对心脏移植后急性器官排斥反应的易感性进行流行病学研究，以进一步证实作者的观察结果。
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